MET Y1230H 有关的猜想（不构成任何建议）

吕超 · 发表于 2022-4-22 13:46:45

关于赛沃替尼，大家负面印象不少，价高而且论疗效和副作用都不如280。有好多中途转280的。

但是由于空间关系，以及众多MET点突变的缘故，任何一个MET靶向药都不能忽视，

不然虽然都是TYPE I型，ALK群有一个met阳性患者，280，克，184耐药后上塞沃替尼，有效半年。这个是有一定几率的。

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吕超 · 发表于 2022-4-22 08:56:16

本帖最后由吕超于 2022-5-2 09:41 编辑

280用量的探讨

2013年12月2日，41例患者入组本研究ⅠB部分，
2例患者出现剂量限制性毒性（DLT）：头晕 800mg1次/天
气促（600mg2次/天）。

最常见的药物相关性不良事件
恶心（27%），呕吐、腹泻和皮疹（共22%）。
最常见药物相关性3～4度不良事件为：脂肪酶升高（7%），淀粉酶升高（5%）

INC280暴露量随剂量而增加（100～800mg1次/天和200～400mg2次/天）。药代动力学（PK）初步数据显示INC280与非替尼无相互作用。
在400mg2次/天剂量组时有效率达43%

以上适合美国的数据，由于体质原因，种族原因。
我观察亚洲人群MET14 250-300毫克 BID 足够，开始就400BID 副作用大而且耐药快
(由于MET耐药点突变是有METTKI依赖性)
亚洲人的副作用以外周水肿多见，蛋白质低也很常见。
血肌酐升高
最后强调的是神经毒性，长期用听力下降，周围神经炎也常见，建议定期口服甲钴胺。

对于疑似脑膜转，280的剂量如果需要能否达到 550毫克 BID。

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吕超 · 发表于 2022-4-21 23:05:58

本帖最后由吕超于 2022-5-15 15:43 编辑

下图是一个患友发的朋友圈。
对付1228N，184即使有效时间也短，但是280＋安罗确有效，也是个办法，起码不坐以待毙。
但是对付Y1230，184可能40毫克也有效。

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吕超 · 发表于 2022-4-21 17:49:56

吕超发表于 2022-04-21 10:03
转：

MCLA-129，如果有其它选择，可以等它的临床数据出来。如果有钱，就上372。另外还有一个met/egfr单抗，是岸迈生物EMB-01，最近也在招募二期研究入组患者，这个听说不怎么样。

给药方案：EMB-01(EGFR和C-MET的双特异抗体），每周给药一次。
招募人群：非小细胞肺癌
第1组： EGFR 20号外显子插入突变
第2组： EGFR C797S突变
第3组：cMET扩增
第4组， MET 14跳跃突变

372，就对egfr 20有效，即使有效时间也不长。

372单独对MET效果一般，配合280还行。

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吕超 · 发表于 2022-4-21 08:17:06

在迷茫的时候，肿瘤个体差异很大，没有真正的理论基础，玄学也许就是稻草。

1 肝素低分子肝素钙和 MET 有啥具体关系? 是不是可以理解就是不断增加MET丰度，有效了保持了主要驱动的存在, 遏制了其他激发耐药驱动的产生，延长METTKI的有效时间?
2 图2 20221025-20211205 40多天 CEA下降了 12.8-11.3 逆转了上升趋势（克唑替尼不变）
3 图3 同期LDH逆转性大跌
4图4 LDH很多时候也是肿瘤标记物

LDH D2 升高促进了肿瘤的发展还是肿瘤的发展促进了LDH D2的升高？

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吕超 · 发表于 2022-4-20 19:23:52

下面的猜测
1如果停掉MET抑制剂6个月，MET耐药突变会消失。
2 吃184期间出现1228N，184对1228无效。

1：被证实不准，但是可以尝试
2 可靠克耐药的1228n 280可能有有效一段时间，280耐药的1228N,184可能有效。

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吕超 · 发表于 2022-4-20 12:44:32

转
我之前曾经看过一个文章，说9291就算没有基因突变，对脑转也有一定效果。文章我找不到了，救急最好盲试了。

对于MET脑转很复杂
有MET14 脑部肿瘤发现ALK融合，有发现MET点突变，例如1195V。目前还没有发现EGFR的，不过是否9291+MET抑制更有力对付MET点突变？机制何在？

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吕超 · 发表于 2022-4-20 12:35:13

转：有些症状是肿瘤引起的，很复杂很难解释

我妈妈在入组372之前已经卧床了，心衰指标BNP超几百倍，经常呼吸不过来，但我一直认为她的症状就是肿瘤导致的，器官损伤可以逆转。打完第一针372就起来自己上厕所了，第二周期就去跳舞了。让我第一次意识到肿瘤其实就像中毒，有解药就能救命

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吕超 · 发表于 2022-4-20 08:05:40

吕超发表于 2022-04-20 08:00
MET引起D2升高造成血栓比例相对很高，与年龄大于65岁有相关性。

对于先天或获得性凝血功能障碍及接受足量抗凝治疗的患者，应用BV 后的安全性资料少之又少。多项临床试验发现，抗凝药物并未增加BV组出血事件的发生率。Hambleton JD等对3项RCT进行汇总分析后发现，因预防动脉血栓栓塞（ATE）而服用低剂量阿司匹林并没有增加出血风险。

VEGF不但在新生血管形成时刺激内皮细胞的增殖，同时可促进内皮细胞生存并协助维持血管的完整性。因此，阻断VEGF可影响内皮细胞的再生功能，使血管内壁内皮层产生功能障碍和缺陷，从而导致出血，亦可因内皮损伤暴露内皮下胶质，继而激活组织因子，引起血栓形成。

对于VEGF通路抑制剂增加血栓栓塞事件的其他推测有：①阻断VEGF通路可诱发处于静息状态的内皮细胞凋亡，而凋亡中的细胞表现出促凝血的特质；② 长期的VEGF暴露令内皮细胞中COX2、TF、E-selectin等促炎细胞因子的基因表达降低，阻断VEGF通路可能破坏这种抗炎作用，增加炎症和动脉粥样斑块的不稳定性，最终引起斑块脱落和原位栓子的形成；③阻断VEGF通路还可能造成NO、前列腺环素的产生减少，进而使血管收缩并增加血小板的聚集和黏附；④阻断VEGF可能使红细胞生成素过量生成，从而增加红细胞压积以及血液黏稠度；⑤抗VEGF药物可能干扰了动脉栓塞疾病的代偿机制——侧支循环的建立。

BV联合低分子肝素钙和阿司匹林并未增加出血风险。

对于BV及其他TKI，出血和血栓栓塞不良反应的同时存在使应用抗凝或抗血小板药物预防VTE或ATE的方法出现了矛盾。Hambleton JD得出应用BV同时给予足量华法林或低剂量阿司匹林并未增加出血风险的结论，或可提示抗凝药物和阿司匹林可被安全的用于防治ATE和VTE。然而，目前相关的临床资料非常有限，仍须随机对照试验明确。

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吕超 · 发表于 2022-4-20 08:00:25

MET引起D2升高造成血栓比例相对很高，与年龄大于65岁有相关性。

对于先天或获得性凝血功能障碍及接受足量抗凝治疗的患者，应用BV 后的安全性资料少之又少。多项临床试验发现，抗凝药物并未增加BV组出血事件的发生率。Hambleton JD等对3项RCT进行汇总分析后发现，因预防动脉血栓栓塞（ATE）而服用低剂量阿司匹林并没有增加出血风险。

VEGF不但在新生血管形成时刺激内皮细胞的增殖，同时可促进内皮细胞生存并协助维持血管的完整性。因此，阻断VEGF可影响内皮细胞的再生功能，使血管内壁内皮层产生功能障碍和缺陷，从而导致出血，亦可因内皮损伤暴露内皮下胶质，继而激活组织因子，引起血栓形成。

对于VEGF通路抑制剂增加血栓栓塞事件的其他推测有：①阻断VEGF通路可诱发处于静息状态的内皮细胞凋亡，而凋亡中的细胞表现出促凝血的特质；② 长期的VEGF暴露令内皮细胞中COX2、TF、E-selectin等促炎细胞因子的基因表达降低，阻断VEGF通路可能破坏这种抗炎作用，增加炎症和动脉粥样斑块的不稳定性，最终引起斑块脱落和原位栓子的形成；③阻断VEGF通路还可能造成NO、前列腺环素的产生减少，进而使血管收缩并增加血小板的聚集和黏附；④阻断VEGF可能使红细胞生成素过量生成，从而增加红细胞压积以及血液黏稠度；⑤抗VEGF药物可能干扰了动脉栓塞疾病的代偿机制——侧支循环的建立。

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