腺脑转21个月，再见，妈妈,我永远爱您。（终结)

发表于 2013-3-7 19:57:11 |只看该作者 本帖最后由 前世今生 于 2013-3-7 20:01 编辑
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达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）服药说明
: B0 u* t2 j% i警告和注意事项：达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）尚未上市，该服药说明仅供学习研究之用，并不代表美国辉瑞公司（Pfizer）和医生的看法和建议，患者自行承担据此服药的风险，文章内容有不妥之处请及时通知作者更新纠正。
1简介
. f7 K, V. w! v4 E2 }2 H　　达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）是美国辉瑞公司（Pfizer）为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体（HER）抑制剂。
1.1分子结构式
! Y  I% Q. \. S; L8 `　　
1.2分子量488.0
1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O
* q8 a# Z# ~- W) [+ [  E* H1.4临床药形态 游离碱
4 k) s" J: A/ @! D. a1 T1.5靶点Her1（IC50=6 nM），Her2（IC50=45.7 nM），Her4（IC50=74.0nM）
" m& E  o* Q, Q! _& \( ~! _, b6 I+ O2剂量和给药方法
        达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服，标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹（至少进食前1小时或后2小时）服用Dacomitinib所有剂量。
! Z4 L* m1 S/ ?$ k7 {- t4 j8 m% ^; P3 药代动力学
        达可替尼的半衰期是46－72小时，口服6－7小时后到达最高血药浓度，经过5个半衰期达到稳定血药浓度（4-6倍初始血药浓度）。表观清除率为19－29升/小时，表观分布容积为1920－2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。
7 v7 F" l$ q8 r& g* t肠溶胶囊
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5 E' ~; Y4 u: G$ F2 V: J) @这个药可以对付脑转的,先收藏着,以后可能要用的. 1:4 乳糖 一天45毫克， 肠溶胶囊

PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接]  
  
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                                               PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
1.简介
# _; j2 Y4 ?' {9 ?3 l2 |英文名  NVP-BKM-120，Buparlisib
# h6 X8 T6 S3 _- @: q5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
中文名  NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
分子量：410.4
7 w% D: c  |. p研发药厂：诺华制药，Novartis
# O! t+ m9 v: j8 B临床药形态：盐酸盐，分子量：446.9
临床药：游离碱=1.1：1
- Q, t4 _7 F  P1 i; Q* HPI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成，但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外，PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程，即通过抑制细胞凋亡，增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力，辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族，根据其结构可分为3类：I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
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1 i: |/ e/ I  @/ a( V6 ?2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB)
               
$ j5 f/ C+ u# ?6 B/ F5 b8 n, eIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
' x& v7 M0 F% d7 `2. 剂量和给药方法
6 t' ]: J$ B( fBKM120在体内快速吸收，生物利用度为90%，4小时内达到血药峰值，半衰期约为40小时，经过5-8天达到稳态血药浓度，约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量（MTD）为100mg每天，联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天，推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天（吃5天停2天），可减量至50mg每天。
每天一次，空腹服用（至少进食前1小时或后2小时），胃溶胶囊。
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* _' `, W7 k8 ? 3 副作用和处理方法
; M' _0 p: f0 |: tBKM120耐受性良好，长期给药引起的副作用为：皮疹，高血糖，腹泻，无食欲，情绪改变，恶心，乏力，瘙痒，黏膜炎和焦虑。
  100mg/d组：皮疹（1-2级59%，3-4级12%），高血糖（1-2级47%），腹泻（1-2级65%，），无食欲（1-2级47%），情绪改变（1-2级18%，3-4级6%），恶心（1-2级24%，），乏力（1-2级29%，），瘙痒（1-2级35%，3-4级12%），黏膜炎（1-2级29%，），焦虑（1-2级24%）。
  80mg/d组：皮疹（1-2级17%，3-4级17%），高血糖（1-2级17%，3-4级17%），腹泻（1-2级17%，），无食欲（1-2级33%），情绪改变（1-2级50%，3-4级17%），恶心（1-2级33%，），乏力（1-2级33%，），瘙痒（1-2级17%），黏膜炎（1-2级50%，），焦虑（1-2级17%）。
  50mg/d组：高血糖（1-2级20%），恶心（1-2级20%，），乏力（1-2级20%，）。
) |/ _& q1 b/ Y7 E2 x6 S（1）高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用，可用药物：格华止（盐酸二甲双胍片），起始剂量为0.5克，每日二次。
  y& C) M# O9 X& E3 D（2）皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用，可用药物：外用皮质类固醇药膏和抗组胺药（开瑞坦）。
' e7 {, S, b6 G3 N' ~) P5 r（3）腹泻。腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂（思密达）。中度腹泻时，可用洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐（ORS）预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。
注：易蒙停的使用
) |+ ]* a: t# T$ ~& C易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服喹诺酮类抗生素（如氟哌酸）；若 48h后腹泻仍未停止，应用奥曲肽，100~150μg SC q8h，用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
/ U  Z6 q0 C6 U; v/ P2 ?! P# j若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素，以减轻中毒症状。
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质，热苹果泥。
注意腹部的保暖，可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周，避免感染。
其它推荐药物有：地芬诺酯（Diphenoxylate,苯乙哌啶）、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
) a$ i/ i6 y- S0 i7 |% ]  H# a（4）情绪改变。BKM120能通过血脑屏障（诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%），影响中枢神经系统，可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，百忧解（氟西汀），赛乐特（盐酸帕罗西汀）。
（5）黏膜炎。口腔炎：保持口腔清洁，早、晚用软毛刷刷牙，餐后用漱口水；口服VC+VB2，避免进刺激性食物，必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
5 }- m1 @; s. C( p  [（6）无食欲。少食多餐，提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品（安素、保康速、速愈素等）。
, ?" O! A. g. z四磨汤口服液
' a1 o3 X8 @8 R- ^% R7 f甲地孕酮（Megestrol acetate）：160mg每天，一天一次口服，7-28天。
6 y) G9 G) Y+ C" d$ |% M: D地塞米松（dexamethasone）：每天2-4mg，一天分二次口服。
乳铁蛋白：每天500-2000mg，一天分二次口服。
  W" X; ^9 m: G8 }& `! T! i& Y6 q, j（7）恶心。胃复安(metoclopramide)。
# O) B! ~+ M1 X. ]6 k1 R! G, c, \& u（8）乏力。治疗乏力的影响因素，包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等，维持适当水平的体育活动。
: D! h4 X! d2 S" E* ~( H9 `（9）焦虑。难以控制的过分焦虑和担心，睡眠障碍，坐立不安，肌肉紧张，易激惹，难以集中注意力或思维空白，易疲劳。
$ n* x$ w% @. a8 s2 T1 {* Q心理干预：应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题，鼓励日常锻炼。
, X$ {* ?6 X- L: t2 G- H药物治疗：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，百忧解（氟西汀），赛乐特（盐酸帕罗西汀）。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后，可逐渐减少剂量。
. z: ]8 b7 o8 j1 ~/ S- w% H4 背景:
克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
# m% U/ |! |7 {4 Z4 K& s. [4 Z方法:
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组，来研究BKM-gef的安全性，耐受性，药代动力学性和药效。使用313用药模式，对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力，俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
! X1 S' Q" p2 r5 P$ v7 t小组结果:
15个病人服用了３个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃５天，停２天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为３线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应（所有剂量组）包括皮疹(80%)，腹泻(73%)，疲劳(60%)，厌食(47%)，黏膜炎(40%)。值得注意的是，40%的病人有延迟性3级毒性，例如皮疹，腹泻。
# ]# D1 A7 c' z  Z- m" @最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
( E# \& A4 b1 U9 R# C5 a* L$ jB组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变，40%的病人有MET扩增，没有病人有PI3K突变。A组，4名（44.4%）病人（2个T790M突变，1个MET扩增）有临床反应，包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少，但是因为不良反应，不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120，40%的病人发现SUVmax下降25%，中位无进展时间为2.8月，两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。
$ ]8 J. M" Y  f( m结论：
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用，另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
% z4 J2 R9 e7 j( B（2）Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
& d- C4 b' K( f; O( T' t! L' S1 Vhttp://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
一共有35名病人入组（肠癌15人，乳腺癌9人，肺癌2人，其它癌症9人），5人PI3K突变，10人Kras突变，11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%（100mg/d）；17名病人稳定，时间超过6周；有7人留在组内超过8个月（包括1名肺腺癌），其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
& s; ^& a5 }/ L# _（3）NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
（4）NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
5.病人身体要求
8 l, d7 H! }- W6 s/ o（1）空腹血糖（FPG）≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
（2）中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
（3）血小板≥100,000/μL。
0 T& N& l& A% D（4）血红蛋白≥9克/升。
5 S$ A1 ?; d/ D（5）肝转病人：谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN)，总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
（6）电解质水平（钾、镁等）正常。
7 [, ]  Y" _, c' G" o（7）肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
（8）能够正常吞咽药物。
- m* C: ^% V4 z: J$ Q! u4 f6.适应对象
（1）肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%，扩增率是6-19%，PTEN突变率是1%，缺失率是77%；肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%，扩增率是33-70%，PTEN突变率是6%，缺失率是70%。
一项92例非小肺癌（男性63人，女性29人，腺癌64人，鳞癌28人，抽烟59人，从不抽烟33人）的肿瘤组织基因检测结果显示，PI3K扩增的病人为男性（11人），女性（0人）；抽烟（11人），从不抽烟（0人）；鳞癌10人，腺癌1人。
5 e: P) N; h7 t5 _Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
3 T: n( r/ T  n; D) k& D. Nhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
     一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示，PI3K突变的病人共有23人，占2%；其中女性13人，从不抽烟的8人，曾经抽烟的10人，一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS，MEK1，BRAF，ALK和EGFR突变共存。
3 {1 e3 |3 F3 _7 ?9 H, Q. D(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
    一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示，PI3K突变的病人共有6人，占5.3%，
该6人无EGFR突变。脑转病人7人，其中有2人PI3K突变，提示PI3K突变与脑转可能有关联。
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
% J( y& e" h* S6 ]http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
( p. U7 Z# _5 x% S2 Z0 j（2）临床前数据显示，Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药，但1期临床结果显示，一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解，一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
! F! _. G1 z" u6 \（3）肝细胞生长因子（HGF）是MET蛋白的配体，其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达，研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达，尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达，这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
# b1 k' W# `  E9 T! F/ q, yEGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
% o% P3 ^' `, E- m; dTransient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
. l  D9 P2 b) Vhttp://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
（4）HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人，其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后，可以联合BKM120。
4 F, }! K5 E" Z1 Z& ?（5）对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人，PI3K/Akt信号通路上调，EGFR TKI联合BKM120有一定效果。
8 C7 [2 K3 d  E9 B( Z( c, L=========================================================================
! h7 H: G, U9 }& r
! |6 ]+ _7 l/ p- b& v% P: [4 VBKM120容易吸湿，最好空调除湿一段时间再分装，空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨，不要过筛，直接装胶囊，然后加2-3倍的药用预胶化淀粉，放漩涡振荡器上混合，或者用手用力晃动，几分钟。 装好了以后就不用担心了，就算受潮也不会影响效果，本来就是从水里重结晶出来的。
" t4 H- z  W0 [* P- c
$ Y' t; _! ?5 u  B本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶
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WZ4002，延缓因T790M突变导致易、特、2992的耐药及耐药后的选择     [复制链接]  
  
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又一个五年 又一个五年 当前离线 注册时间2011-8-6最后登录2013-7-29在线时间200 小时阅读权限130积分904帖子117主题2精华2UID1480.
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发表于 2012-12-2 10:56:35 |只看该作者 |倒序浏览
3 j; x" I/ s5 T分享到： 4本帖最后由 又一个五年 于 2013-5-12 10:58 编辑


我们已经知道在EGFR突变的肺癌中，有50%对易、特耐药是因为EGFR又出现了T790M突变。一直很想知道我母亲的肿瘤是否有这种突变，以便决定后续的选药和治疗方案。这几天看了老马上传的这篇文章（Optimization of Dosing for EGFR-Mutant Non–Small Cell Lung Cancer with Evolutionary Cancer Modeling），不但发现我母亲和很多病友的病变都符合这种情况，而且结合我母亲及病友的治疗情况，对T790M怎样引起易、特等抑制剂的耐药也有了新的认识，在此写出我的理解和想法与大家交流。因为缺乏专业知识，难免理解和表达有误，请专家们及时纠正，以免误导病友。

这篇文章中的研究人员用特和2992作为抑制剂，对没有T790M的原EGFR突变细胞和有了T790M的突变细胞做了很多体外模型实验，结合临床病人的数据，发现了它们的一些生长特性和差异：
- P7 V9 X4 H3 k' O
T790M是在一定浓度的药物（特、2992）中，经过一段时间（模型实验120天）后才开始显现的。 在16份未用过抑制剂的EGFR突变的早期病人的手术样本及其突变细胞DNA中没有探测出T790M，说明没有抑制剂存在时，T790M也不存在或极罕见（少于500分之1），以前看到的资料里也有说约3.6%未经治疗的NSCLC患者肿瘤组织标本中T790M突变阳性；

1 B6 U7 k' j- z实验模型中，除了T790M 和对抑制剂敏感的原突变，没有发现MET扩增，也没有发现其它扩增或缺失，但在其它资料中看到，有很少数病人同时获得了T790M和MET突变；

& u% L  r6 j# ?! q9 P大部分T790M在不接触特或2992时开始逐渐减少，T790M的减少量与药物敏感度恢复的程度成反比。实验中在外显子19（HCC827）位置上出现的T790M经过8次传代后，药物敏感度恢复一部分，16次传代后药物敏感度恢复至近原突变细胞的水平。
这些T790M的生长速度要慢于对抑制剂敏感的原突变细胞，约慢一半；

但是在获得了T790M的外显子21上的H3255 (L858R)细胞，在不接触抑制剂的多次传代后，没有恢复对抑制剂的敏感，也没有丢失T790M，而且其生长速度和原突变细胞的生长速度一样。

根据这些发现，可以判断肿瘤发生了T790M二次突变的病人应该有这样的特征：首次用易或特耐药后，在间隔一段时间后，再次使用它们仍有效，而且在出现耐药的初期，cea及肿瘤是逐渐增长，而不是报复性反弹。
* t% X; B) Z* j5 m) c
一直以来包括我在内的不少病友，当易或特无效时，不知为什么总是模模糊糊地以为可能原来对易、特敏感的突变细胞已经被易、特抑制的差不多了，该换种别的靶向药抑制一下未知的新突变细胞，或者化化疗统统杀一下，以便让肿瘤恢复到原来的突变，好重新再用上易。
8 \& v) q# C) }
看了上述研究发现后，结合以前在别的资料中看到的：T790M是通过阻碍EGFR与抑制剂的结合而导致耐药的，恍然大悟，原来肿瘤耐药后那些对易敏感的癌细胞一直都在，也没变，依然对易、特等抑制剂敏感，只是新出来的小三T790M挡住了它们之间的结合，也就是说抑制剂的逐渐失效是因为随着T790M的增长使得能有效作用到原突变细胞的药量在减少而造成的。

这样的推测符合我们的实际治疗情况：
! M' \3 _7 r2 e1 j7 v
对易敏感的病人在服易的头几个月，因为没有出现T790M，cea会大幅下降，CT显示肿瘤快速缩小，随着T790M的生长，能有效作用到EGFR原突变细胞的药量在逐渐减少，反应在cea上就是降幅逐渐减小，肿瘤的缩幅也在减小，然后逐渐达到平衡，指标不再下降，肿瘤稳定，继续服用易，T790M也继续倍增，有效药量则越来越小，cea和肿瘤都开始逐渐增长，且增长幅度在加大，因为T790M倍增的基数在加大，直到T790M增长到差不多阻挡了所有药物与原突变细胞的结合，易完全失效，原突变细胞开始完全失控地增长。

  V& w- p" m* B5 t7 M这时如果继续用相同药量的易，肿瘤的增长幅度要大于停易，因为两部分的突变细胞都在倍增：得不到抑制的原突变细胞和受易刺激而增长稍慢的T790M。
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有的病友这时会增加易的用量（1片半或2片）或改用特（据说特的量相当于易的几倍）仍有效，因为增加的药量又会作用于原突变细胞，cea会下降，肿瘤会微缩，但不长时间，继续增多的T790M又会阻挡住全部药物与原突变细胞的结合，使药失效。有的病友换特无效，有可能是易完全失效后没有及时停掉，T790M增长的很多，等到换特时，T790M的量差不多抵消了特的药量。

好多病友在易、特耐药后用2992有效，但有效时间不长，差不多两、三个月，因为T790M的基数在特失效后已经很大了。2992尽管还有个HERB2靶点，但文章中的实验显示，它对EGFR突变失效的原因也是因为T790M的生长，对于EGFR靶点， 在易特失效后它仍能继续有效，应该是它的能量比特大。
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关于2992有个问题很困惑，就是到目前为止，我们论坛2992耐药的病友，间隔一段时间再返回用易有效的几乎没有，顶多指标能稳定一个月。我母亲停2992后，小剂量健泽化疗了6个月，再回易也就只稳定了一个月。是因为2992刺激了太多的T790M的增长，以至于间隔几个月的时间，还不足以使T790M降到能使易发挥作用的水平？还是它刺激了更多的21外显子H3255 (L858R)位置上的T790M，即使停用抑制剂一段时间，这些T790M也不会减少？
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6 y$ }. F) D7 P* G0 ?: H7 j1 ]凡德他尼的有效率低，可能是因为它对付EGFR突变的药量太低，易耐药后，它已经起不到什么作用。
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另外，脑转病友脉冲用易或特（3到4片）会有效果应该也是药量大的原因。
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根据以上发现和推测，显然要想EGFR抑制剂长期有效，一开始用药时就必须想法延缓T790M的出现并将其尽可能保持在低比例的水平上。
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+ w" j, {) ^4 D0 E: |这篇文章中的研究人员认为，EGFR抑制剂研发出来，临床上原本是为对付EGFR野生型的肺癌，设计的剂量对EGFR有突变的肺癌既不能最好的抑制EGFR突变，又不能使T790M的生长降至最低，他们通过模型实验和各种分析研究推算出的最佳用药方案是：每周用2992高剂量（极限耐受量）脉冲一次，然后特罗凯每天以已知最小有效剂量25mg或50mg服用，只是该方案还未经临床确证。修改补充：从更多的资料得知，2992在低浓度时会像易和特一样刺激T790M突变，在高浓度时可以抑制EGFR+T790M突变，但却无法让人耐受，模型试验中，这个方法可以延缓耐药时间一倍，可能是利用了2992的这一特点。
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对于那些已经对各种EGFR抑制剂都耐药的更多病友，这些建议方案已经没有意义。他们现在不得已在选择化疗或别的基因靶向药被动地应对病情的进展，期望间隔一段时间后，易、特能再有效，可能是因为T790M的基数太大，或者因为21外显子的H3255 (L858R)位置上的T790M不会在停药期间减少，结果不是很理想。因此，抑制T790M突变才是硬道理！
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; t. `& H6 `) e! e修改补充：

现在我们已知有两种能有效抑制EGFR+T790M突变的新药，一个是浮生若水带给我们的WZ4002，另一个是老马最近帮大家搜到的CO-1686。

关于WZ4002，从最近搜到的资料看，它不仅抑制T790M新突变，也同时抑制原突变，而对正常EGFR细胞作用很弱，因此副作用较小。有关研究报告请见本贴第4页。

6 ~4 v+ j/ p$ u7 {CO-1686和WZ4002一样，也是“绕开”正常EGFR细胞，同时抑制原突变和有T790M的新突变，研究报告见本贴第5页，更多资料请详见 http://www.yuaigongwu.com/thread-8407-1-2.html 。

当务之急是能让已经耐药的病友，特别是那些耐药后病情发展到脑转及全身转移的危重病友能尽快用上这样的新药，以有效控制住失控的肿瘤。眼下CO-1686的专利还未搜到，WZ4002有意者可以找到试用。

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现在就在纠结怎么换药了,我实在不想化疗了,因为妈妈全脑放疗几乎是没有效果的,我知道脑转的病人必须全脑放疗,没有其他的方法了,但是我妈妈那时只是眼睛稍微模糊,其实当时换药换的既是和有效毛窝妈妈大可不必做全脑放的,妈妈现在精神不不如今年三月放疗前了,眼睛和脚的症状也没有什么缓解,所以想对大家说说,全脑放疗是在赌博,没有办法的事情,大家真的要谨慎啊,如果脑部进展的慢,可以考虑换药,全脑放疗可以先搁置,等有症状再做打算.妈妈现在还是那样,稳定,一天三餐吃一小碗,排便正常,头还是晕,腰也疼,不影响睡眠,一觉可以睡到自然醒,每天我睁开眼睛,我就欣慰的告诉自己,亲爱的自己,妈妈又开始新的一天了,呵呵,加油,各位战友.

1.1        入脑条件
    血脑屏障（blood brain barrier）由介于血循环与脑实质间的软脑膜、脉络丛的脑毛细血管壁和包于壁外的胶质膜所组成，能阻挡病原生物和其他大分子物质由血循环进入脑组织和脑室。
, P7 a2 ~; P5 d8 n9 u    抗癌药通过血脑屏障进入脑部肿瘤组织的能力取决于药物的分子量、脂溶性、离解状态、蛋白结合度及蛋白转换机理。通过能溶解于脂类、与血浆蛋白结合度低、在正常pH值时不解离、分子量小（小于500）的药物容易通过血脑屏障。血脑屏障上的P-糖蛋白具有ATP依赖性的药物外排泵的功能,能降低脑内药物的浓度。而一些亲脂性、分子量适宜的药物虽能透过血脑屏障，但易被血脑屏障上的P-糖蛋白等外排泵转运出来，致脑内有效药物浓度低且作用时间短。
% M- W- O+ z) N2 B( v6 x& w, p0 Y注1：腺苷三磷酸结合盒转运蛋白（ATP-binding cassette transponer,ABC转运蛋白）超家族是一组跨膜蛋白，具有ATP结合区域的单向底物转运泵，以主动转运方式完成多种分子的跨膜转运。P-gp是一种ATP依耐性跨膜转运蛋白,是ABC转运蛋白超家族成员之一,具有ABC全转运蛋白结构。
注2：脂溶性物质的分子中通常带有较长的碳链（6个碳原子以上）或者不含极性基团（羧基、羟基、羰基、羟甲基、氨基、磺酸基等）；引入小分子脂溶性基团如甲基、甲氧基、酰胺基、卤素、硝基、芳环基、醚基、脂基等可以增加脂溶性。
2 b+ Y) j* B( l3 d1 ^2 m9 u1.2        化疗药物
    传统的化疗药物如亚硝脲类（卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、尼莫司汀、福莫司汀等）、替加氟、阿糖胞苷、足叶乙甙（VP-16）、替尼泊苷（VM-26）、环磷酰胺、阿霉素、顺铂、拓扑替康（Topotecan）、替莫唑胺（temozolomide）等均可透过血脑屏障。
吉西他滨、培美曲塞、紫杉醇、多西紫杉醇、长春瑞滨等化疗药物难以入脑。
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楼主的记录很详细，一路看下来都是你一个人在为了妈妈的治疗到处奔波，孩子又小，真的不易，很辛苦。我有个疑问就是：是不是检测HER2阴性，就表示是19号突变？
2 H7 N/ D& i5 a6 J" C+ }& e# X1 ]继续加油，未来的路还很长，只要我们坚持不放弃，就一定能坚持得长久些更长久些。。。。

心相印 发表于 2013-8-1 15:32

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楼主的记录很详细，一路看下来都是你一个人在为了妈妈的治疗到处奔波，孩子又小，真的不易，很辛苦。我有个 ...

9 z+ i1 U4 Z3 n6 {$ T  我妈妈当时做了手术,所以也做了基因检测是19缺失突变,HER-2是另外做的免疫组化,二者是不同的两个检测,费用相差很多.谢谢你的鼓励,我们一起加油.{:soso_e185:} {:soso_e185:}

哦，我爸2011年底也做了手术，但是当时没有做基因检测，今年准备上靶向的时候用了手术白片去做的免疫组化四项EGFR(+)80%\VEGF(+)30%\ALK(-)/HER-2(-),特吃了三个月后，勉强算稳定，目前2992一星期。和你的心情是一样的，但不管怎样，还是要坚持！

心相印 发表于 2013-8-1 15:57

                               
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$ T% O$ o/ T8 t; s7 K哦，我爸2011年底也做了手术，但是当时没有做基因检测，今年准备上靶向的时候用了手术白片去做的免疫组化四 ...

EGFR(+)80%\VEGF(+)30%,你家V药可以尝试,2992之后可以用阿西,可惜我妈妈V是负号用能的药很少.

妈妈和我打电话了,说头部有些不舒服,有感觉发热的感觉啊,哎,很有可能脑部在进展啊,本来8月1号妈妈就要检查的,妈妈硬要等立秋再去住院,说实话,武汉已经连续10天高温,都是红色高温警报,我也害怕太热妈妈会更不舒服,那特就用了快35天了,祈祷啊,癌细胞,你慢些进展啊,拜托啊,,,,,,,,,,,