本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑 + w- h |5 Q- v% L# u
9 f4 b/ ^* j% ~4 S达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）说明
- W+ n1 l% w: Z2 s, P0 k1简介& f# D$ W8 q" t! M( q+ C
达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）是美国辉瑞公司（Pfizer）为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体（HER）抑制剂。
, \$ o& m z6 H. s, p+ N2 n s1.1分子结构式' [% E- s6 y0 b% ], u! D6 d
7 F. ]( L2 k# ^( M3 w1.2分子量488.0
3 G' W* h$ x, D1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O
% ^3 v% @; M! O. H I7 j8 ^1.4临床药形态 游离碱
9 [/ T `6 W, C: [1.5靶点Her1（IC50=6 nM），Her2（IC50=45.7 nM），Her4（IC50=74.0nM）' d! \/ @4 C! B6 k' Z
2剂量和给药方法
# ^+ R$ O9 v+ X; S* h   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服，标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹（至少进食前1小时或后2小时）服用Dacomitinib所有剂量。
/ c1 M& i4 T0 Y6 c3 药代动力学
: V% k. s! {' p. @  达可替尼的半衰期是46－72小时，口服6－7小时后到达最高血药浓度，经过5个半衰期达到稳定血药浓度（4-6倍初始血药浓度）。表观清除率为19－29升/小时，表观分布容积为1920－2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。
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, v0 m- ~9 {) l0 P' Z+ ]7 w# T2 P7 V# C" p" k5 t+ a
4 非小细胞肺癌相关临床试验
) n8 g+ p7 b$ P6 X+ v（1）        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer（3期临床，正在进行中）! S1 F+ K6 E7 q o9 A5 a0 H
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=2/ t! w3 L3 U- X% i( K
（2）        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer（1期临床，正在进行中）
+ a. ]2 B8 e) q& ]) bhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=3
3 J9 V6 X6 p( }（3）        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. （3期临床，正在进行中）
- w! J2 E) ~: c+ x# M3 {http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=6
e3 N; _6 v/ y$ _4 X7 V（4）        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib（2期临床，已结束）
( z# G: f+ s; E3 Chttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=14
0 L! |. l; i9 G/ n（5）        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors
* ? ]; |0 V3 S& {2 C/ `（1期临床，已结束）6 T; N% K4 C. W/ I
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16
) v2 u9 i2 Q U) S3 q（6）        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors（1期临床，已结束）
/ d$ g! {" s2 n3 @2 J- [# N8 Shttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 
5 C7 ^4 |4 y1 l5 |（7）        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib（1期临床，已结束）% T2 _: E& A* d0 h* s; @
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=31
3 s% ]- L- O( B9 ~5 副作用和处理
- Y2 d# K2 ^2 ~$ M# g% K1 X q" i! k5.1 副作用5 B) z! }7 h4 M: s% Q
   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似，最常见的副作用为腹泻（diarrhea）和皮疹（rash），其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常（丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶、胆红素升高）、血小板减少症、心脏毒性（如左心室射血分数(LVEF)减少）、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。% F% I1 c% D8 q; J2 g& v1 }
) s3 v4 h9 z( H+ c$ x* v# s
: R2 C: h* N4 f5.2副作用处理' ^& d: p7 P$ N |
（1）腹泻：腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂（思密达）、洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐（ORS）预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。+ L# L- T: `- O- I& V7 ?8 A
注：易蒙停的使用
4 i3 e6 F5 W: h9 h y6 r6 e易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服喹诺酮类抗生素（如氟哌酸）；若 48h后腹泻仍未停止，应用奥曲肽，100~150μg SC q8h，用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。9 O9 ~( u2 Z' ?6 A: M5 I, G: C
若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素，以减轻中毒症状。% x: ~: J- ^5 h1 X
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质，热苹果泥。) z5 G4 k2 ]2 m) d
注意腹部的保暖，可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周，避免感染。
% _% R% H i, n% F其它推荐药物有：地芬诺酯（Diphenoxylate,苯乙哌啶）、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。. p/ ]' R4 V' a, J d4 {3 K' E7 H
（2）皮疹：穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服，局部皮肤应避免抓挠，勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗，保持皮肤清洁，外出时避免强烈日光照射，皮肤干燥可涂用润肤剂，皮肤瘙痒可口服抗组胺药物，如息斯敏（阿司咪唑）。, G/ t7 k9 a* h8 y* p& }
轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬（三乙醇胺乳膏），嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素（强力霉素）或美满（米诺环素），100mg每日二次，这两种四环素类药物副作用较大，请谨慎使用。# L- z* e1 k/ o' B, [
（3）肝功能异常：水飞蓟素（德国产的利加隆）、水飞蓟宾（天津天力士产的水林佳）、易善复、阿拓莫兰（还原型谷胱甘肽片）。注：不推荐含五味子或双环醇的保肝药。' R d& [2 B3 @1 N w
（4）心脏毒性：达可替尼会引起心脏毒性，主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化，甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防，比如辅酶Q10。
+ a- W/ H: E1 X" Z2 Q保健品辅酶Q10分 Ubiquinone（普通型）和Ubiquinol（还原型）二种，还原型的效果强一些；药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。
+ r! ~) R/ P! v4 D; X（5）胃酸：抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片（GAVISCON Strawberry Flavour Tablets）、胃粘膜保护剂瑞巴派特片（膜固思达片）。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和Ｈ2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂，影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体，对CYP2C19依赖性小。
5 b/ ]0 j8 } U2 J上午吃达可替尼，午饭后一小时吃一片GAVISCON，晚饭后一小时吃一片GAVISCON，睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。
) C9 n- T% l7 t1 a8 C5 k（6）恶心呕吐：进清淡易消化食物，少量多餐，少吃甜食和易产气的食物，按医嘱予胃复安类药物口服。注：胃复安不可超量服用，并不能连续服用3个月以上。+ K1 S3 n, g) P- w* _$ D( B
（7）便秘：火龙果、杜密克等。
9 r, z& r2 D" T3 ^! j（8）腹痛：消旋山莨菪碱片654-2。
; S+ g% H! _9 _* a（9）口腔炎：保持口腔清洁，早、晚用软毛刷刷牙，餐后用漱口水；口服VC+VB2，避免进刺激性食物，必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子（贝复新）效果不错。
: q3 R9 V8 n# }: E+ y# j8 D（10）甲沟炎：避免向指甲加压，避免剪指/趾甲太短，不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手，头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂，每日1~2次。严重者可剪除嵌甲，清除甲下积脓，并用生理盐水清洗，然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟，或用硝酸银无菌湿敷。
3 u. h G. Q" h7 Z) D: s8 z（11）鼻衄：安络血、云南白药等。0 B* O' e' b; J% Q# Y8 N
（12）呼吸困难：肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。/ m# {8 Y6 C6 w7 J) c3 H
（13）厌食：四磨汤口服液、宜利治（甲地孕酮）。注：甲地孕酮吃6-10天即可，不建议长期服用。" _* k7 ^2 s# Y: V8 N: n; Y9 \. Q
（14）体重减轻：雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注：糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。* P6 l; _" i& {! y( |) P
（15）消化道出血：如出现消化道出血，大便潜血（++）以上、呕血，或鲜血便，应加强观察。判断上消化道出血者应禁食，并给予止酸、保护胃粘膜、止血（止血环酸、立止血等），必要时可以使用奥曲肽等；对于下消化道出血者，应积极给予止血、支持对症治疗，出血无法控制者，必要时需外科处理。# k) V) i" ]. q3 A9 [- _
6药物相互作用
3 y2 d! L, B0 R1 A8 @( ^- I- u   达可替尼是CYP2D6抑制剂，尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂，如：奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度，从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。2 \" S B3 T1 t1 Q* H! [
强的CYP3A4抑制剂（会增加达可替尼的血药浓度）：
: E7 g# j4 S5 V) _- s阿扎那韦[atazanavir]，环丙沙星[ciprofloxacin]，克拉霉素[clarithromycin]，印地那韦[indinavir]，伊曲康唑[itraconazole]，酮康唑[ketoconazole]，萘法唑酮[nefazodone]，那非那韦[nelfinavir]，利托那韦[ritonavir]，沙奎那韦[saquinavir]，泰利霉素[telithromycin]，醋竹桃霉素 [troleandomycin]，伏立康唑[voriconazole]，或葡萄柚或葡萄柚汁等。
0 ?2 t4 k. d6 Q$ \强的CYP3A4诱导剂（会减少达可替尼的血药浓度）：4 L9 \% {! g7 A# H* P( m7 j2 Z2 H
利福平[rifampicin]，利福布丁[rifabutin]，利福喷丁[rifapentine]，苯妥英[phenytoin]，卡马西平[carbamazepine]，糖皮质激素药物（强的松>考的松>地塞米松），苯巴比妥[phenobarbital]，圣约翰草，螺内脂，麦角胺，乙琥胺，贯叶金丝桃素，烟草和酒精等。
( F# V% Q* R7 ?9 }) D& n7 临床有效率
8 m6 O8 H' S. |! m         |
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