本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑
( w/ }: Y. c1 W' ^* I, J1 Y- ^
# w" q) [; g- y# I+ [* D达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）说明
( g( _5 Y1 c; {, d) b1简介
; ~0 p: V: ^2 Y6 ^. A$ H/ Z达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）是美国辉瑞公司（Pfizer）为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体（HER）抑制剂。& P& u" g, M& w, W- w5 L0 X
1.1分子结构式
/ C, p0 e5 P" z( Z
. `/ h0 n! A9 y! A1 n1.2分子量488.0
9 \( {9 z3 D: |% _7 n* P1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O% ?% k3 R0 W: K/ Q9 J& d! m
1.4临床药形态 游离碱3 m# F, z% n/ m' D3 X7 t2 e
1.5靶点Her1（IC50=6 nM），Her2（IC50=45.7 nM），Her4（IC50=74.0nM）
+ y! r; z Z, a( R( E7 U4 t2剂量和给药方法
5 b1 z, I4 ~9 o* c   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服，标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹（至少进食前1小时或后2小时）服用Dacomitinib所有剂量。) u5 n7 l: c, w4 c+ X; p1 U! N
3 药代动力学
# @4 s5 d4 s$ s0 N  达可替尼的半衰期是46－72小时，口服6－7小时后到达最高血药浓度，经过5个半衰期达到稳定血药浓度（4-6倍初始血药浓度）。表观清除率为19－29升/小时，表观分布容积为1920－2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。' X6 q) r0 R3 p' }
5 F2 Z$ K6 x/ k
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4 非小细胞肺癌相关临床试验1 u' f# K, S$ @; @# t3 l
（1）        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer（3期临床，正在进行中）
5 y# h8 L) s6 z; T- A" q5 Rhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=2! t; O6 V8 U! j% a8 y
（2）        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer（1期临床，正在进行中）
/ s+ V. k( {& s) jhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=3: k/ M, H: F. o1 d! C! P
（3）        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. （3期临床，正在进行中）
1 R7 M' K8 z$ V9 U Jhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=68 m" t( ^, q: I! H& \4 I# p
（4）        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib（2期临床，已结束）
! s1 {, R3 M9 ^+ Nhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=14" j$ A8 t B2 L
（5）        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors8 c4 N/ u0 Z9 {4 U; r9 u
（1期临床，已结束）
, C" D% f0 S. i) Zhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=168 [7 O6 K+ }7 R/ v+ t# e: z
（6）        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors（1期临床，已结束）
. H/ T% D) L- chttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 
! W; \0 b6 x& K& K1 L（7）        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib（1期临床，已结束）
1 m w3 M2 S9 K4 t( F. o" Rhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=31
; c9 h0 s u: f3 ~; V8 Q$ u$ g8 F5 副作用和处理
5 q3 ^, v, Z; n! x0 d6 W5.1 副作用
) l+ @, `5 _0 X+ m7 |   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似，最常见的副作用为腹泻（diarrhea）和皮疹（rash），其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常（丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶、胆红素升高）、血小板减少症、心脏毒性（如左心室射血分数(LVEF)减少）、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。
6 U( h0 a0 Z! B$ `1 a0 Q1 d5 P, y" L
1 w* `: |% C: s y4 o6 [: H5.2副作用处理
+ ^" A: d2 v" d4 x（1）腹泻：腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂（思密达）、洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐（ORS）预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。( x# K0 I; [# F0 w& \
注：易蒙停的使用; |+ ^# T; ?. M
易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服喹诺酮类抗生素（如氟哌酸）；若 48h后腹泻仍未停止，应用奥曲肽，100~150μg SC q8h，用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
- B2 _7 L" v* p6 u, z若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素，以减轻中毒症状。5 S9 G( R" C1 F- {3 i* j9 |
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质，热苹果泥。3 B' A% D! L q y
注意腹部的保暖，可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周，避免感染。" `% I2 M% U8 H- W; q0 U
其它推荐药物有：地芬诺酯（Diphenoxylate,苯乙哌啶）、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。/ b/ O2 G3 D7 S
（2）皮疹：穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服，局部皮肤应避免抓挠，勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗，保持皮肤清洁，外出时避免强烈日光照射，皮肤干燥可涂用润肤剂，皮肤瘙痒可口服抗组胺药物，如息斯敏（阿司咪唑）。
1 R! {% p* [* n( w. @3 G: O+ `轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬（三乙醇胺乳膏），嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素（强力霉素）或美满（米诺环素），100mg每日二次，这两种四环素类药物副作用较大，请谨慎使用。
. |- v2 T9 O3 [& \. f（3）肝功能异常：水飞蓟素（德国产的利加隆）、水飞蓟宾（天津天力士产的水林佳）、易善复、阿拓莫兰（还原型谷胱甘肽片）。注：不推荐含五味子或双环醇的保肝药。; U9 J6 A- }+ t. J# M7 X* s
（4）心脏毒性：达可替尼会引起心脏毒性，主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化，甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防，比如辅酶Q10。
2 P& I" Y4 l8 {& I8 |& ~保健品辅酶Q10分 Ubiquinone（普通型）和Ubiquinol（还原型）二种，还原型的效果强一些；药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。5 S# R0 X% `7 Z1 H9 w# e, }
（5）胃酸：抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片（GAVISCON Strawberry Flavour Tablets）、胃粘膜保护剂瑞巴派特片（膜固思达片）。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和Ｈ2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂，影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体，对CYP2C19依赖性小。, }4 L" s9 E; ^/ U9 |8 ~* `, S
上午吃达可替尼，午饭后一小时吃一片GAVISCON，晚饭后一小时吃一片GAVISCON，睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。* D- m6 k: [9 ]8 J7 D
（6）恶心呕吐：进清淡易消化食物，少量多餐，少吃甜食和易产气的食物，按医嘱予胃复安类药物口服。注：胃复安不可超量服用，并不能连续服用3个月以上。
- t" E" J: @& m; ?1 W（7）便秘：火龙果、杜密克等。4 d1 E! ]# b5 @1 a/ `
（8）腹痛：消旋山莨菪碱片654-2。
- c( J9 J4 |, [/ v1 W# O5 x( c! I（9）口腔炎：保持口腔清洁，早、晚用软毛刷刷牙，餐后用漱口水；口服VC+VB2，避免进刺激性食物，必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子（贝复新）效果不错。( S" I( K: D- D) }/ [" r' z0 I
（10）甲沟炎：避免向指甲加压，避免剪指/趾甲太短，不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手，头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂，每日1~2次。严重者可剪除嵌甲，清除甲下积脓，并用生理盐水清洗，然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟，或用硝酸银无菌湿敷。
3 E' E M( L9 |/ R+ v（11）鼻衄：安络血、云南白药等。
. @; {; M8 H/ m1 V& r（12）呼吸困难：肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。
5 e- X5 o, i+ n# F) n3 O9 q（13）厌食：四磨汤口服液、宜利治（甲地孕酮）。注：甲地孕酮吃6-10天即可，不建议长期服用。1 R) N% X6 X7 W( v& G
（14）体重减轻：雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注：糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。8 | j" l# e; L( ?. r N
（15）消化道出血：如出现消化道出血，大便潜血（++）以上、呕血，或鲜血便，应加强观察。判断上消化道出血者应禁食，并给予止酸、保护胃粘膜、止血（止血环酸、立止血等），必要时可以使用奥曲肽等；对于下消化道出血者，应积极给予止血、支持对症治疗，出血无法控制者，必要时需外科处理。
: k; C0 _, h, c# u' q! ^$ J# C6药物相互作用
; n0 D: i' \) ]1 Z0 Z- b   达可替尼是CYP2D6抑制剂，尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂，如：奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度，从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。
' e: |. O, w8 ^& u% j, \% x/ j强的CYP3A4抑制剂（会增加达可替尼的血药浓度）：
; _8 t' n' A) A/ O阿扎那韦[atazanavir]，环丙沙星[ciprofloxacin]，克拉霉素[clarithromycin]，印地那韦[indinavir]，伊曲康唑[itraconazole]，酮康唑[ketoconazole]，萘法唑酮[nefazodone]，那非那韦[nelfinavir]，利托那韦[ritonavir]，沙奎那韦[saquinavir]，泰利霉素[telithromycin]，醋竹桃霉素 [troleandomycin]，伏立康唑[voriconazole]，或葡萄柚或葡萄柚汁等。
9 D4 S' r( w' g3 H强的CYP3A4诱导剂（会减少达可替尼的血药浓度）：
/ w2 y0 }# i6 @4 ~5 j利福平[rifampicin]，利福布丁[rifabutin]，利福喷丁[rifapentine]，苯妥英[phenytoin]，卡马西平[carbamazepine]，糖皮质激素药物（强的松>考的松>地塞米松），苯巴比妥[phenobarbital]，圣约翰草，螺内脂，麦角胺，乙琥胺，贯叶金丝桃素，烟草和酒精等。
; ~7 u' @% T. a$ }6 T7 临床有效率3 W# P( B/ B$ S' x0 }
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