轻松掌握免疫治疗疗效评估标准:iRECIST(附超进展相关基因MDM2/MDM4扩增)

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     随着医学的不断发展，实体瘤疗效评估也随之变迁，从1981年首次发表的WHO，2000年RECIST，2009年免疫时代相关疗效irRC，直到伴随着免疫检查点抑制剂的飞速发展，2017年更符合临床实践的评估标准:iRECIST诞生，使得更多患者在逐渐完善的评估标准下获得OS收益。
    接下来，Vv带你敲重点，轻松实用的掌握免疫治疗过程中的iRECIST。
. m' p2 ~& M* B1. RECIST
* b! q+ x" l1 e( a    RECIST是由临床研究者、制药行业、影像学专家、美国国立癌症研究所(NCI)、加拿大国立癌症研究所(NCIC)、英国癌症研究网络(NCRN)、欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)共同制定，主要针对实体瘤的疗效评价的标准。(非实体瘤不适用，如血液)
8 E5 U6 w0 S0 T. A. [2.实体瘤测量方法：单径测量法
; p; X4 v: ]( l% q6 S0 R2 ?* a, u    至少有一条可以准确测量的直径（记录为最大径）。
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肿瘤的直径(RECIST)变化可较双径乘积(WHO)的变化更好的反映肿瘤细胞的变化，重复效果好，减少误差。mRECIST以“存活肿瘤”作为评估对象（排除坏死肿瘤的干扰）。
注:免疫治疗过程中，治疗有效，病灶常呈现变薄，变淡，中央镂空，内部瓦解至不可测量的影像特征。
3.可测量病灶
     它至少在测量平面上的一个直径线上能够被准确测量并记录。
. q5 Q4 x7 s, I0 N可测量非淋巴结肿瘤病灶：测量最长直径。
7 j% p, u! X. B可测量恶性淋巴结： 测量最短直径。
$ z! y+ r* q  ?1 K* i- I. o6 D, y4.不可测量病灶
     病理性淋巴结:最短直径≥10mm且＜15mm。
    非淋巴结:CT扫描最长直径＜10mm。
9 h0 p# f3 _0 G7 v9 P: S) p注:轻骨髓炎、脑膜病变、腹腔积液、胸腔积液、心包积液、炎性乳腺病、皮肤或肺的癌性淋巴管炎、腹部肿块/腹腔器官肿大等，影像学不能被测量需通过物理检查确定的病灶也是不可测量病灶。
5. iRECIST
% i6 l( S8 l* ^7 M) N4 O, }iRECIST（modified RECIST1.1 for immune based therapeutics, iRECIST
6 ~" l# R/ ]& biRECIST引入了iUPD概念（待证实的疾病进展），动态评估免疫治疗过程中可能出现的非典型模式。因此，只要患者临床稳定情况下，处方医生在判断iUPD后仍继续现有的治疗。
待证实的疾病进展(PD需要被证实)
) T1 T( J' O" |* ?) y' x, ~) ?待证实:
病灶进展或出现新病灶符合iRECIST)→IUPD
6 i7 c7 y$ w  y9 _* A& | IUPD符合iRECIST→iSD/iPR/iCR
确认:
# Y8 K0 z/ E& c' R原IUPD进一步恶化→PD
) }3 Q' ^! `9 t  ^7 p/ u! X 未IUPD病灶符合RECIST1.1进展→PD
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9 B% `4 Y2 c; N5 B' \注:临床状态稳定的评估方式：
1、患者体力活动状态（PS）评分没有下降
2、疾病相关症状没有加重：如疼痛、呼吸困难
( `( r: A, ?- E1 B3、无需增加疾病相关症状的治疗措施。
6.非典型缓解模式
主要表现为:延迟应答  假性进展 分离反应
6 [0 X2 u: h. S3 N7 ?2 @  h. W一项PD1/ PDL1抑制剂治疗转移性NSCLC的临床研究(n=160)显示，在接受免疫治疗的患者中13%的患者发生非典型缓解模式，其中8例为假性进展，RECIST1.1低估了11%实际治疗有效的患者。
: B" h; S: ~* E' p* h: W2 z
* }6 m" V. R" c; y- P8 q- |. a' a
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, T; p; r( m  f) G- U2 w' _* @
7.疾病进展后继续治疗TBP(有争议)
; ?6 H  Q' x# v+ C9 s按照RECIST评估，IO治疗无效或耐药后，患者未出现疾病快速进展，对免疫治疗有良好的耐受性，继续使用，仍有19%的患者可能有效，可延长一倍的生存期24.4个月vs11.2个月(彻底放弃免疫治疗)


: @& }" T) U+ h8.超进展
& ~* V& i2 J# w3 d接受免疫治疗后，肿瘤反常加速生长，病情急剧恶化，这种现象称为超进展（Hyperprogression Disease，HPD）。
6 k3 P& X/ B2 c+ i. [" Z$ j; Q1 ?HPD应有严格的时间窗口和评估界定:
（1）在免疫检查点抑制剂治疗后第一次评价时进展，至治疗失败时间（TTF）﹤2月；
（2）肿瘤体积增加>50%；
（3）肿瘤增长速度（TGR）增加>2倍。
( y# ?' W4 r/ P; C6 `$ s; g若出现HPD症状，建议尽早考虑由免疫疗法转向抢救化疗。

+ @2 [4 F; l0 N- h1 a5 M9. MDM2/ MDM4扩增与超进展相关性
    2017年3月，Kato等在CCR上报道了在155位肿瘤患者中，经免疫药物治疗后，TTF（time to treatment failure）<2个月的6位患者（均为接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者），都具有MDM2/MDM4扩增。
   2019美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的摘要中，一项非小细胞肺癌（NSCLC）回顾性研究分析了20例一线帕博利珠单抗治疗的晚期患者，其中5例患者出现了HPD，研究者通过荧光原位杂交技术（FISH） 、免疫组化（IHC）和NGS分析（FoundationOne CDx，FMI）显示，5例HPD患者均存在MDM2扩增。
9 v5 {8 Q" s' P+ e注：CDKN2A/B基因缺失及MDM2改变与免疫HPD密切相关。


免疫治疗仍处于探索，整理，反思的阶段，很多论证和观点也待随之改革，进化，逐步完善。
; R9 A5 E% C9 N8 T. c- F+ C  G希望Vv与大家在学习探索的道路上，并肩作战。

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Vv的这篇科普文章不错，对于如何从影像角度正确分辨假性进展和超进展很有学习意义。而这两个也正是免疫治疗中非常关键，却又完全相反的两个结论。

学习了，谢谢

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免疫疗效的评判有点特别，文章介绍得很详尽。真棒！

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CDKN2A/B基因缺失和错义突变是不一样吧？所以错义突变和HPD不是密切相关？

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好多代码都看不懂

' V% B1 c- t9 G( H                               
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不知道能教一下，这个问题一定关系到很多人。今天看到这样一个观点:基因扩增或者基因缺失驱动的癌症不适合使用PD1抗体免疫治疗。因为记得snoopy说过他父亲从临床相信上看有cmet扩增。能不能就这个观点做些相关数据收集和说说想法？

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香脸 发表于 2020-01-07 12:43
6 {# N% Q) n+ X$ C" |不知道能教一下，这个问题一定关系到很多人。今天看到这样一个观点:基因扩增或者基因缺失驱动的癌症不适合使用PD1抗体免疫治疗。因为记得snoopy说过他父亲从临床相信上看有cmet扩增。能不能就这个观点做些相关数据收集和说说想法？

8 l8 @; g9 o: k$ e8 z* H9 q“基因扩增和缺失不适合免疫”这句话范围很大，目前为止，没有任何足够证据证明哪些基因会导致超级展，往往是一些基因扩增和缺失会与一些超进展相关基因伴随出现，比如MDM2扩增。目前实验中的MDM2/4扩增和它的伴随基因，是在实验列队里唯一100%超进展的列队，所以认为，存在很强的相关性。

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Emj 发表于 2020-01-07 13:32
% S" i; p" g" m8 I7 U# k/ {本帖最后由 Emj 于 2020-1-7 13:33 编辑
' h) {& m4 J+ {+ ?$ E3 k


“基因扩增和缺失不适合免疫”这句话范围很大，目前为止，没有任何足够证据证明哪些基因会导致超级展，往往是一些基因扩增和缺失会与一些超进展相关基因伴随出现，比如MDM2扩增。目前实验中的MDM2/4扩增和它的伴随基因，是在实验列队里唯一100%超进展的列队，所以认为，存在很强的相关性。

这个观点里说的不适合是指PD1 抗体不能识别基因扩增或基因缺失癌细胞

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基因扩增或者基因缺失驱动的癌症不适合使用PD1抗体免疫治疗。相当于原发耐药。

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