癌细胞分泌大量PD-L1变体片段，导致免疫治疗无效

6 b6 d. G- Y2 C; Z/ \  o0 Y- y" z# ^

PD-1/PD-L1免疫疗法是当前备受全世界瞩目、正掀起肿瘤治疗的革命，为患者带来新希望的一类抗癌免疫疗法，充分利用人体自身的免疫系统抵御、抗击癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，实质性改善患者总生存期。

自2014年至2019年，PD-1/PD-L1抑制剂一路披荆斩棘，临床数据令人惊艳，获批的临床适应症也越来越多，例如前段时间，K药在国内获批用于肺癌一线联合治疗。

然而，无论是何种“抗癌神药”，癌细胞似乎永远都能想到各种方法逃避“追杀”，耐药成了避不开的世界难题，PD-1/PD-L1抑制剂也不例外。

在临床上，也有一些患者在初始治疗之后对PD-1/PD-L1抑制剂产生了耐药。对于PD-1耐药的机制已经有了不少了解，比如说Janus激酶的功能丧失，缺乏HLA/PTEN等位基因等等，但PD-L1耐药到底是怎么一回事，仍是迷雾重重。

7 R$ P$ \0 o- p0 d; `" |《实验医学杂志》上发表了一篇论文，日本和法国的科学家联手在非小细胞肺癌（NSCLC）患者体内，找到了他们对PD-L1抑制剂耐药的原因。
# x2 I/ a: w& ]# [
/ ?/ U/ _: ]* J1 H/ J癌细胞会分泌PD-L1片段，诱捕PD-L1抗体，阻断T细胞再激活。这种癌细胞，哪怕在整个肿瘤中只有1%，就足以令免疫治疗无效。
% t) n1 c, k7 U
研究者找来了两位经PD-L1抑制剂治疗后复发的肺癌患者，一位是肺鳞癌患者，携带AKT1突变；另一位是肺腺癌患者，携带EGFR激活突变。
' s4 b6 k5 V3 p, c
研究者对两位患者治疗前后的大块肿瘤组织进行了RNA测序分析，发现与PD-1耐药相关的一些基因突变，如JAK1，JAK2等，基本上是不存在的；同时，肿瘤组织中也是有CD8/PD-1阳性T细胞的。

这说明PD-1通路是没问题的，耐药的原因可能出在PD-L1通路上，PD-L1可能还有额外的抗性机制。

再进一步分析，研究者找到了五种PD-L1的变体片段，这五种片段各有不同，但都能和PD-1结合。其中研究者特别关注v242和v229，因为在与另外15位PD-L1耐药患者的对比中，它俩的存在尤为突出。
2 u* S. T- M+ x; U6 H8 @6 X% K
/ K& ^# H1 q3 ^/ |8 D, s- h, i其次，检测结果也显示，正常的PD-L1往往位于细胞膜和细胞内膜系统上，而v242和v229就是宇宙中的“流浪地球”，离开癌细胞之后，就存在于细胞质中并在身体中游荡。
: o1 J2 W( Z* _
  j: q% b& ^) [+ V6 B; _

红色的是五种PD-L1变体片段
/ M1 g. u- U" ?+ j- \7 _& j
- i9 k+ n2 _6 k7 j+ J研究者检测了患者和健康供者的外周血以及胸腔积液，发现有变体的患者血浆中可溶性PD-L1浓度远高于健康供者和只有EGFR突变的非小细胞肺癌患者。

( ?+ z9 S; J0 _另外，在前文提到的两位患者中，肺腺癌患者胸腔积液中的可溶性PD-L1水平远比没变体的患者高，甚至会高于他自己血浆中的水平，足足有6倍差距。

- |! I* _, p( V8 {这说明肿瘤分泌的PD-L1变体片段，很可能在病灶局部大量富集。

; {0 Y; S9 Y2 ~; H; a% m/ X

这些变体片段会诱捕PD-L1抑制剂，使得治疗无效化。实验中，v242和v229都能以剂量依赖形式阻断PD-L1抗体和PD-L1结合，阻止了T细胞的再度激活。

随后研究者把表达变体的癌细胞和表达正常PD-L1的癌细胞按照不同比例混合在一起，然后皮下注射给小鼠，再用PD-L1抗体治疗。令人吃惊的是，就算表达变体的细胞只占了1%，也能够完全阻断PD-L1抑制剂的治疗效果！

1 v; Z2 m$ O5 J虽然这些癌细胞很少，但是PD-L1变体片段能够持续积累，只需要一周左右的时间，肿瘤就能积攒足够多的PD-1变体片段用以对抗PD-L1抑制剂和T细胞的攻击。

好消息是，有PD-L1变体的情况下，PD-1抗体治疗还是有效的。

. H- s. p" s( s) t% `/ e" N: R8 ^

* c- ?7 D! C6 y( M* T/ h存在PD-L1变体片段的情况下，PD-1抑制剂仍然有效
+ x* z/ w0 ~3 a/ o- V" \
4 A/ V, E6 W2 T; B5 D& t# s这项研究也在一定程度上解释了，为何PD-L1水平预测免疫治疗效果存在偏差，如果检测到的都是这些存在于细胞质中的PD-L1变体，对患者来说，选择PD-1抑制剂可能优于PD-L1抑制剂。

7 _8 D* L( M# y
8 ~; ^. D$ N+ k; K

5 q& u8 B" z9 m7 E1 A5 ~% h