• 患者服务: 与癌共舞小助手
  • 微信号: yagw_help22

QQ登录

只需一步,快速开始

开启左侧

抗癌武器库大检点(上)——化学武器

  [复制链接]
33416 4 虎光着 发表于 2018-8-8 09:32:32 |

马上注册,结交更多好友,享用更多功能,让你轻松玩转社区。

您需要 登录 才可以下载或查看,没有账号?立即注册

x
雅颖经验谈2.png
  M) m3 J0 W/ z7 s5 s6 H5 i
9 ]3 j3 p7 a# m# j$ }; p0 _
2 B$ c6 E" G! c# @* {: w3 Z/ O
化学武器1.jpg

* ~/ `  u' B$ ^( ]4 U3 L+ G' W4 j' ?$ {" z5 {
6 [& X/ E8 K$ p* h, w
作者:许长老
6 P  t; Y, \) @

4 x3 R2 n  k  U7 J- _% b
写在前面
与癌共舞与爱共舞
抗癌战争中,我们的武器库,决定了能否持久战。在此浮光掠影检点一遍,知己知彼,争取提高胜率。不点不知道,一点下一跳,原来我们抗癌武器库快要赶上军事武器库了,有核武器、化学武器、生物武器,以及各种常规武器。
; t' K* S9 V1 u7 b) }
本文试尝将抗癌武器库做个分类。但分类方法很多,看取什么为参照。例如人的群分,参照可以是年龄、性别、种族、国籍、职业等等。本文中抗癌武器库的分类采用最基本的参照,分为化学药物治疗,肿瘤物理治疗,以及生物免疫治疗,如图1所示,基本上覆盖了主要的肿瘤治疗方法。当然,这分类是一家之言。

0 t3 l+ O0 J4 _. ]  g1 x$ n, ]$ C
化学武器2.jpg

% z5 O& ]# H7 b' s: `* i: ]2 @  c
9 V) A+ i: \4 `. u

+ w7 x* o. u0 {
化学武器
肿瘤的化学药物治疗又可分为化疗药物治疗靶向药物治疗

" j( b+ G; p& N! |* h" P
1、化疗药物
化疗药物分类见【附录1】。简单讲,化疗药物的作用机制大致可分成4类,分别是
       阻止代谢
       阻止DNA复制
       阻止RNA形成
       阻止蛋白生成
根据细胞周期【注1】,又可分为细胞周期特异性药物与细胞周期非特异性药物。2 x' ~8 {1 E3 A6 Y& K5 p: _

% m0 X6 h. d- p) e
临床治疗中,为了强化杀伤效果,避免副作用叠加,往往将作用于不同靶点的,周期特异性与非特异性的化疗药物联合使用。例如肺的一线化疗用药是培美曲塞+顺铂。培美曲塞抗代谢,顺铂抗DNA复制。培美曲塞作用于S期,为周期特异性。顺铂作用于细胞周期的所有4个阶段,为周期非特异性。* c6 U* L+ ^5 M7 R, |8 J* ?
! \  p5 i. c, |2 i* `! _& j6 q
由于肿瘤的异质性,很有可能有的克隆只对抗代谢药敏感,有的克隆只对抗DNA药敏感。类似,众多肿瘤细胞不可能同时进入S期。因此,类似培美曲塞+顺铂这样的交叉联合用药能最大范围覆盖形形色色的肿瘤克隆。
2 W& j, U: t2 S
2、靶向药物
靶向药物可分为小分子化合物单克隆抗体

# h; Q' n. V! J4 t, I4 N% X
化疗药物作用于细胞的不同部位。而靶向药集中作用于与细胞生长有关的信号转导通道,从信号转导通道最上游的细胞跨膜受体和配体(生长因子)开始,到中下游的各个环节(蛋白激酶)。掐断了细胞生长的信号通道,肿瘤细胞也就无法自我克隆增殖了。
* j% t, Z: z" s9 x8 [
截止2015年,FDA批准了72个靶向抗肿瘤药物【附录2】,还有众多新药在临床。$ V8 v% u; E; R

2 v2 }6 `5 A% a9 P& t" b% u0 [
以表皮生长因子受体EGFR为例,开发的靶向药主要围绕着连接EGFR的两条信号转导通道。以下给出了针对EGFR信号转导通道各环节的一些代表性靶向药。

, n; H1 l* @9 [0 `1 F5 y1 [% r
化学武器3.jpg
  _$ j6 A7 P! c; R3 `- D/ [- a4 v

) f4 A1 y/ Q$ e* [% \' E$ ~: z
图2   EGFR相关信号通道以及抑制剂
! M6 m% x+ L/ o# R: O( L
每个环节的蛋白是否有靶向药,或有多少靶向药,和该蛋白的功能及结构密切相关。
3 A) p8 `/ u  F  q; o" V: k
2 `3 D+ X3 x/ o7 y/ [5 \6 g
从蛋白结构讲,有些蛋白有着光滑致密的外层结构,靶向药很难找到结合部位。也有些蛋白虽然有不错的结合部位,但又缺少特异性,容易造成开发出的靶向药会影响一大批别的蛋白的正常运转,失去了靶向药的优势。由于种种原因,使得靶向某些蛋白例如RAS的药物开发困难重重。到目前为止最成功的典范是靶向EGFR以及ALK突变的药物。

) Q6 }3 E. w' Z! f- Y
从功能讲,跨膜受体EGFR位于多个信号通道的源头。突变EGFR不光自己持续活化(磷酸化),也同时接受膜外生长因子,然后向下游所有信号通道发送生长信号,刺激细胞分裂增殖。抑制源头的效率通常高于抑制下游通道。从图2中可看到,如果在下游某个环节设卡,例如抑制ERK,EGFR信号完全可以经另一通道PI3K-AKT-mTOR转导。很多患者由于耐药失去对EGFR的抑制,试图退而在下游截断,效果始终不如人意。这有些像黄河发洪水,靠下游截堵难以成事,洪水总会设法让黄河改道,到达东海。最好的方案是对源头进行治理,或者上下游同步治理。5 ]$ a+ Y. Q3 a/ r: W
( n$ l4 k8 O8 P
联合用药,二联或三联,能部分截断多个下游通道。可是,肿瘤似乎总能找到新通道。同时,联合用药往往导致副作用的叠加,无法耐受。
7 w+ S: O6 U7 ]) P$ {; Z" P
一般来讲,下游环节抑制剂开发的目的是要抑制该环节蛋白激酶的磷酸化,例如RAF的原发或获得性活化。EGFR耐药的一个重要原因就是下游激活。$ F6 W) u& n% w8 K& }; i
: {1 m* `3 E+ f4 a
单克隆抗体由于体积大,通常作用于细胞表面蛋白受体以及细胞周围的各种生长因子,例如表皮生长因子EGF,血管内皮生长因子VEGF,等。小分子化合物的靶向药由于体积小,能够像孙悟空钻入铁扇公主肚子那样进入肿瘤细胞内折腾。各有高招。

9 x& M! b' C8 Q+ V% M
众所周知,化疗药几周期后会耐药,靶向药平均一年左右也耐药。
1 {! S0 v( V6 Q; Y2 B
另一方面,新药开发周期长,成本高。一款新药从设计、筛选、体外试验、动物实验、临床I期、II期、III期试验到最后上市,要7-12年,10亿-26亿美元。幸运的等到新药继续延续生命、不幸的等不及新药抱憾离世,冰火两重天。
2 X6 c& e. F. p, A/ ~4 A- ?
化学药物治疗的最大挑战是耐药。
& P: `  G0 d5 L( X7 F7 n! B
附录:
1、化疗药物分类
) q+ g! M- ?9 {0 s# F9 C
化学武器4.jpg
, o9 X$ Z' N* T- s9 {& I* v

# L5 G4 @4 ]/ X( y4 X( ^  F8 Q
" q0 p. s4 k- O4 p/ W0 ~' Z
2、靶向药物(2015)

3 n$ Q- f# N- X: P
化学武器5.jpg
# i( S1 V) F7 s5 t  t

/ F7 y# z: N) {! h: k* y6 S
8 E5 W( F' B0 D* L7 O
注1:
细胞周期可分为 G1-S-G2-M共4个阶段,以及一个G0期。G1与G2为DNA合成前期与后期。S为DNA合成期。M为细胞有丝分裂期,由1个细胞分裂为2个。G0为细胞休眠期。
* R# E0 G2 ?8 ]  p. J
微信图片_20180514215428.png

! Q. E, K) W$ N
& A9 s# x; K$ \2 F( j2 e

- g0 C% P9 n& a3 w  L! D2 ^
小助手2.jpg

9 J% ]7 X7 [8 j' A; A' u* p1 D1 o
' q; G9 ?% q$ X: B8 S

4条精彩回复,最后回复于 2020-11-5 21:59

累计签到:4 天
连续签到:1 天
[LV.2]与爱新人
Maiyanzhi  小学三年级 发表于 2018-8-9 16:20:10 | 显示全部楼层 来自: 广东佛山
很专业,值得好好学习
累计签到:6 天
连续签到:2 天
[LV.2]与爱新人
xspsgjs  小学五年级 发表于 2018-8-9 18:51:55 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 浙江杭州
应该好好学习
累计签到:858 天
连续签到:33 天
[LV.10]至尊爱粉
生命不息999  博士二年级 发表于 2019-3-1 17:45:55 | 显示全部楼层 来自: 北京
谢谢分享,学习了
白菜  高中三年级 发表于 2020-11-5 21:59:48 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 辽宁
看了一遍,没消化,明天再看,谢谢!

举报 使用道具

回复 支持 反对

发表回复

您需要登录后才可以回帖 登录 | 立即注册

本版积分规则

  • 回复
  • 转播
  • 评分
  • 分享
帮助中心
网友中心
购买须知
支付方式
服务支持
资源下载
售后服务
定制流程
关于我们
关于我们
友情链接
联系我们
关注我们
官方微博
官方空间
微信公号
快速回复 返回顶部 返回列表