［文献解读］炎性乳腺癌抗HER2治疗过程中的克隆进化

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Clonal Evolutionary Analysis during HER2 Blockade in HER2-Positive Inflammatory Breast Cancer: A Phase II Open-Label Clinical Trial of Afatinib +/- Vinorelbine     PLoS Med IF:13.585

文章概述
( n: x9 x; `4 Q7 _- B! z7 C1.II期开放式临床试验：HER2阳性炎性乳腺癌患者，阿法替尼单药 vs. 阿法替尼+长春瑞滨，单药治疗前后组织样本前瞻性全外测序；
% B6 j' e# p: ?+ S( V2.阿法替尼单药治疗临床获益率35%，阿法替尼+长春瑞滨临床获益率20%，所有患者均存在治疗相关不良反应；
" D; L- L$ @" Z% V0 }3.与非炎性乳腺癌相比，炎性乳腺癌基因突变率升高（TP53），新抗原增加；
8 \' q8 x, G* U# x4.治疗前后组织样本基因组变异结构具有一定稳定性，单药治疗前后克隆进化存在两种模式： branched evolution，shifting clonal structure
" c$ v' {2 q1 m6 [7 G文章亮点
0 b! K+ G, r+ S( L% X% k4 \1.着眼于乳腺癌中恶性程度较高、已知信息较少的炎性乳腺癌（IBC）进行研究，一定程度上分析了非炎性乳腺癌（NIBC）与IBC之间的差异；
2.EGFR、HER2双靶点抑制剂阿法替尼跨适应症应用探索；
3.临床试验+基因组分析，结合临床信息从分子水平解析IBC特征；
* y. m; y8 c4 X+ O4.治疗前后节点取样，探究IBC阿法替尼单药治疗前后克隆进化过程
1.研究背景
3 y. o0 L- N7 M( o* V% |) x1 R1.IBC是一种发病年龄小、高侵袭性、不良预后、高转移性的乳腺癌亚型，总体发病率约占乳腺癌的1~6%；
2.前期报道中，IBC突变频谱与NIBC相比有所不同，但整体景观仍未可知；
9 z# t  H9 q& |3.一些临床试验中，已有证据表明阿法替尼能使转移性乳腺癌患者获益（BIBW 2992，LUX-Breast 1）。
# B5 o' n/ U* D/ b0 H+ ?! D6 X/ E2. 试验设计
研究流程
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, @" _9 o/ S2 j1.26名患者接受阿法替尼单药治疗（Part A）；疾病进展后，10名患者接受阿法替尼+长春瑞滨联合治疗（Part B）
- `6 k8 G8 F9 |# Q1 i2.22名患者拥有治疗前组织样本，13名患者拥有治疗前后匹配组织样本
. s* C0 a& o; j4 I( Z- c0 c; |3. 试验结果分析
, }! \2 w3 [! D  y0 B. u7 X$ U4 G患者临床获益比较

' h( N, c2 v; F7 T1.单药治疗临床获益率35%，PFS中值110.5 days；26名患者中有7名接受过曲妥珠单抗治疗，在接受与未接受群体中阿法替尼临床获益率分别为0%（0/7）、47%（9/19），PFS中值分别为64 days、151 days
4 q+ {; l* p% n, m1 i  u2.联合治疗临床获益率20%，PFS中值106.0 days；10名患者中有4名接受过曲妥珠单抗治疗，在接受与未接受群体中阿法替尼临床获益率分别为50%（2/4）、0%（0/6）
/ |$ ~' H0 i' j# \不良反应汇总
% s8 T' _2 i/ S  ?( w( y2 Z
. E+ g# {2 Z8 ~9 }/ z) z8 N7 n# l% x1.无论是单药治疗还是联合治疗，不良反应率均达到100%
2.3级以上不良反应率偏高（38%、70%）
1 E! W( y+ d# H' l4 F0 I3.单药治疗过程中，最常见不良反应及3级以上均为腹泻；联合治疗过程中，最常见不良反应为中性粒细胞减少及腹泻，最常见3级以上不良反应为中性粒细胞减少
4. HER2阳性IBC突变频谱分析
: n: Y1 t1 {( }/ k22名患者疗前样本突变频谱分析
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1.平均突变数：134.5（30–468），最常见突变基因为TP53（86.4% ，19/22）
1 q: m5 B; G1 M: |& T; ^7 ^' @. }2.PI3K/AKT/mTOR通路相关基因突变率较高
* p! p- O% Q6 O! q4 S3 }3.ERBB2扩增率并非100%，可能由于肿瘤异质性或正常组织污染造成

1.GISTIC分析确定了HER2阳性IBC患者染色体上4个常见扩增区域，及12个常见缺失区域
. C& N' x8 |7 [) W9 a2.与NIBC相比，IBC非同义突变率上升，新抗原增加，TP53突变率上升
5. 治疗过程中的克隆进化分析
13对配对组织样本基因组分析

1.疗后13组织样本平均突变数181.4 （50–505），其中79.1% ± 12.0%突变与疗前配对样本共有
2.治疗前后拷贝数变化也具有很强的一致性；分级群聚结果显示，肿瘤组织样本通过患者来源而并非治疗状态聚合
+ a- r6 |2 j1 P0 I& h1 L两种克隆进化模式
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$ \. @9 Y2 U8 X. ^. RT1：疗前节点样本   T2：疗后节点样本     CCF：cancer cell fraction     Clonal cluster:：T1、T2 CCF均接近1.0的肿瘤细胞克隆群（图中数字1代表，其余均为Subclonal cluster）
5 ~" I0 A; a8 N5 _- W0 o6 g9 P. W1.除主克隆外，亚克隆分别为两节点组织特有
4 {% p; U- s. `2.主克隆、亚克隆均为两节点组织共有，仅CCF在治疗过程中有升高或降低
! Z# K! W7 S+ D8 }) c- p6. 讨论
0 C7 Z) `. T, w, S9 g1.阿法替尼单药或联合长春瑞滨均能使HER2阳性IBC患者获益
2.HER2阳性IBC具有更高的突变及新抗原负荷，与NIBC相比，TP53突变率偏高是其显著的突变频谱特征
3.该研究中，治疗前后配对组织基因组分析没有发现突出的耐药性克隆，表观遗传学及微环境可能是IBC耐药性研究的未来方向
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