【BOA 2014】江泽飞：我看ASCO 50年乳腺癌治疗进展

“2014年临床肿瘤学新进展学术研讨会暨 Best of ASCO Event in China（BOA）”会议于2014年7月11～12日在广州华钜君悦酒店盛大开幕。来自军事医学科学院附属307医院乳腺肿瘤科主任江泽飞教授在会议上带来了“50年乳腺癌治疗进展”的精彩讲座，江教授针对这50年来乳腺癌在外科、放射治疗、化疗、内分泌治疗和靶向治疗等方面的进展进行了详细论述，幽默诙谐的语言获得在座专家和医生们的认可。医脉通整理了讲座的精华内容，以飨读者。
2 w. X& G* x$ G( K! \
7 n7 Q( {1 B* f6 N$ A



  x; q4 @4 [- v- M! I: V6 B: g
; \5 F" j8 E  m! G3 C

+ f4 H* \4 R) d3 K& g5 Q6 o! d: \
3 f& s& A9 |  k乳腺癌这50年的发展很迅速，从早期肿瘤的发现，早期诊断，基因检测，到现在的乳腺癌手术局部治疗和全身治疗的进步显而易见。现今乳腺癌的治疗理念已经不再是切的越来越大，而是改良根治术代替传统根治术，保留乳房手术已成为优先的选择，术前新辅助治疗使得以前不能保乳患者也有可能得以保乳。
, @$ V0 F! @* }) S
" j$ \1 n+ I2 b
; e# p% b6 f9 l

* V6 |. L8 c& O乳腺癌外科治疗进展



' _+ ?& x& Y9 e
50年乳腺外科治疗历史回顾，对于接受手术切除治疗的患者，原则上“切干净的前提下尽量少切一点”。那些接受大范围切除的长期存活的患者，幸运的是活下来，不幸的是因为大面积切除和腋窝清扫以后，她的生活质量很差。事实上，乳腺癌治疗从100多年前，坚持以“切干净”为主，总是要强调切的要彻底一点，但是研究发现所谓切的彻底不一定是治疗的更好，所以才有了后续不断的从根治、改良、保乳、重建和前哨这样“越切越少”的一个演变。
8 c2 U. z2 e& e  _

9 p; d6 t. Y/ P' u0 M7 W/ K

8 {; _6 K  V, _2 F. ~- K对腋窝前哨淋巴结阴性的患者，有不再做腋窝清扫的这样一个严格的临床研究，这一设计提示准确的腋窝前哨淋巴结活检阴性的患者，能够代替腋窝淋巴结清扫，使得这类早期病人免于腋窝清扫。事实上腋窝前哨阳性的病人是否需要做腋窝清扫，回答“不是”。对于1～2个前哨转移的患者，不做清扫也可以，这来自于一项称为Z0011的临床试验，它研究前哨1～2个转移患者的总体生存和无复发事件，前哨和腋窝清扫组并没有差异。但需要指出的是，研究选择了一些肿瘤较小，并且接受保乳放疗的患者来做这样一些研究，因此该研究对临床实际操作提供的信息量是有限的。所以，解读文献要详细的认识当时的研究条件和入选标准，研究结论用于临床不可以断章取义。
# @$ O0 ~9 T5 _

' y, N( P2 {' o- q7 M; S6 p

! ^# X/ L2 v; z# M2 K另外提到新辅助病人是否可以前哨，当然可以，但是尽量在新辅助治疗前完成。也有学者提出，治疗前临床腋结阳性的患者，在新辅助后是否能用前哨淋巴结活检来代替腋窝清扫，也许可以判定治疗后的腋结状态，但是一定要明确地是，这类病人是腋结阳性的患者，如果新辅助治疗前穿刺已经证实的话，原则上应该做腋清扫术。
/ S4 O. `7 L' _! v9 f. L, y! s
" J) W2 o0 N4 L' L7 i3 v
1 Z1 r  X* R, o9 z9 j7 w. [) U9 U) K
) C( B) ^6 y# |; w. c) E0 C
% v0 J" Q! V1 j乳腺癌放射治疗的进展
- r9 h! p$ c2 }6 g# o( t+ ]8 ]
4 U# Z* a& }4 N/ R

9 D+ }; z  l# @- _
5 F4 S/ k1 R/ v, U" d4 c4 _放射治疗50年的发展中，同样遵循提高疗效、降低毒性、快捷方便的原则。比如对于保乳放疗，现在的适形调强技术，会使乳腺得到均匀照射，周围的器官得到很好的保护。50年来乳腺癌放疗的进步就在于保乳+放疗替代全乳切除，前哨1～2个转移的保乳患者可以不再做腋窝清扫，而且全身治疗的进步使得患者生存期延长，放疗在乳腺癌综合治疗中也显得更为重要。
) l: G1 o' L1 Y/ e: r
2 z: P6 N- e, [8 T6 |; y
, x7 t5 a2 C/ r, q/ D

1 O' ~3 a( h) D' E乳腺癌全身治疗的进展
$ E% l  Z3 L/ C8 c8 H5 X

/ O- k+ h1 `! `5 o) @! H9 }
; D0 F- o5 P- E3 h- b& R
分类诊断的发展使得乳腺癌的全身系统治疗治疗更有针对性。 化学治疗进步，走过了从非蒽环到蒽环，到紫杉类，到新的化学药物，依然在乳腺癌临床实践中起到非常重要作用。
/ G1 M  q5 l4 Y7 F* `
  ~" y4 d* \6 ]1 U


内分泌治疗从最早的卵巢切除，到肾上腺切除，到他莫西芬，芳香化酶抑制剂等药物用于临床。绝经后的内分泌治疗，芳香化酶抑制剂已经成为内分泌的基本用药，mTOR抑制剂联合内分泌治疗起到逆转耐药的作用， CD4、6抑制剂在一线联合内分泌治疗可以提高疗效。
. B# r# l3 t7 R" ?3 Q
  D$ Q" e$ ]+ H  S. A. V: O
5 E* `5 z' L/ O. Q# I

, R& |; z6 R# R9 j! W# o4 e  r抗HER2治疗，从曲妥珠单抗，到阿帕替尼、帕妥珠单抗、TDM1，临床研究证明在HER2阳性患者中临床获益，所以50年的临床进展不仅仅是手术放疗的改善，更多的是来源于精细的诊断，精确的分类治疗，从而看到了死亡率的下降。
9 T! q: N# W9 S3 @0 J) }

+ E3 f, f8 e  c& b/ L1 C0 ~& v

一个10年前治疗的病例，充分体现了国内学科治疗水平的进步和国际接轨的步伐。首诊肝、骨转移的Her2阳性患者，乳腺手术切除后，采取化疗联合靶向，随后维持治疗，同时根据病情发展联合局部骨放疗，肝脏介入化疗，脑部立体放疗，脑部外科手术，使得这位原先预期生存很短的HER2阳性晚期患者，现在已经活了超过10年。

, {7 _* i  d9 a6 G) a" S, W


从这例患者治疗的成功，引发我们对多学科综合治疗的重要性的思考。对于某一具体患者，先药物还是先手术，化疗联合化疗还是靶向治疗，何时开始维持治疗、如何维持、维持多久，更重要的是全程管理中局部和全身治疗在控制疾病中的作用地位。我们提倡和推广的乳腺癌全程管理理念，就是从一个简单的患者管理走向疾病管理和健康管理，以争取达到一种“一握患者手，终身成朋友”的医患共同抗癌之路。
( Y0 ?& z# u) f3 c3 f1 A! S: j

; w) X3 N+ n  Y1 u% r( j. M
2 [  A" V! [) B7 O" S
/ Z1 z7 i. E. ~9 H* K# d对于乳腺癌来说，全程管理分类治疗要体现在激素受体阳性、三阴性、HER2阳性不同类别的患者，在术前新辅助治疗、术后预防复发转移的辅助和复发转移解救治疗中，要求系列的分类治疗实施全程管理。现在国内外治疗指南和专家共识，都提倡针对不同的类别的患者合理选择化疗、内分泌和分子靶向治疗，并根据病人实际情况选择合适的联合还是单药。
0 f1 s. N7 I1 a& O- ~: T& n


: D# w' P9 ?. t/ j+ i2 L* `3 ^
! }3 y3 a) l' P) H晚期乳腺癌维持治疗的进展
1 a8 X: K. `! Z' B; r' _" `  P: p; S
# [' i' s& ]$ \  E

$ `9 i9 X9 Q3 Y
复发转移晚期病人治愈很难，治疗应该“细水长流，延年益寿”。维持治疗是一种临床需求也是一种管理策略，因为获得有效和维持疗效，是医患的共同目标。治疗到疾病进展是新药临床研究，为了考量研究药物和方案的最大可持续用药时间，用到毒性不能耐受可以结束研究，但患者面临下一步治疗问题，既然难以治愈，就应该好好维持，想法简单，做法就不要太复杂。

: k$ k/ a9 }( j, Q2 r$ T3 Z
- C2 ?9 p8 u  a7 `# l0 Q; C
) Q- ?6 f# n" S4 G5 G2 v
; O# M% ]. P0 t2 X6 r- Q在维持治疗方面，可以是联合有效后换药，但这严格上是后线解救治疗，不是严格意义的维持治疗。还可以是有效后继续联合治疗，但临床实践中是很多患者无法耐受长期的联合化疗。维持治疗的另一模式可以是联合治疗有效后的单药治疗，如含卡培他滨联合有效后的卡培他滨单药维持，这样获益病人可以有更长的疾病控制时间。CSCO组织的2000例全国多中心晚期乳腺癌维持治疗临床研究的数据已收集完毕，目的是观察晚期病人获得有效治疗以后，不同维持策略的临床获益。
; C3 t! Y' g# o/ K
  \) O  V5 O3 T" n  

乳腺癌术后辅助治疗的进展

- _: G6 Y1 Y* l* O0 |) A

: g: P% a  H- [- f& E2 A( z
% b9 @( [3 g$ {# ?+ x5 q+ y) r) a( Y0 n乳腺癌辅助治疗从AC、到TC、到 AC-T（H），现在已经建立起选择标准。乳腺癌内分泌治疗对于绝经后受体阳性患者，芳香化酶抑制剂可以初始用、可以换药、可以后续强化。绝经前患者是否采取以及如何进行卵巢抑制，抑制多长时间。TEXT和SOFT临床试验，的确解决了卵巢抑制下AI优于他莫西芬，这一结果可能会改变临床试验。到目前为止，绝经前受体阳性的患者标准治疗依然是三苯胺5～10年， 部分患者可以选择卵巢抑制剂联合他莫西芬，还可以选择卵巢抑制联合AI，所以需要从评估和平衡对患者的耐受性和经费考虑来选择合适策略。



& I7 M0 x; Q  B0 y( ?$ z- n
7 X4 m9 B7 F: _HER2阳性的患者抗HER2治疗的确是一个影响思维改变行为。国内也已经制订了HER2阳性乳腺癌治疗的专家共识。 ALLTO试验给大家带来很大的震撼，因为它的确是一个很大的设计，涉及近10000例病例，花费巨大，挑战曲妥珠单抗一年的疗效，遗憾的是没有获得拉帕替尼更优的这样一个临床优势，试验中拉帕替尼联合曲妥珠单抗完成85%的患者仅占了60%。因此好药能坚持长期使用，才有可能让病人获益，就像内分泌治疗他莫昔芬，AI，曲妥珠单抗。如同有位同道说，肺癌领域的某一些治疗没有成功，可能跟这种临床设计有关，以及药物耐受性有关。

8 W4 o' w# J# l, H* j

  a/ I$ f. b2 T1 T" U. ~# b
后曲妥珠时代抗Her-2治疗


/ P! I* g! v! _, R! X$ K
! i; L# R) p; z5 g4 o( I4 @
曲妥珠单抗成为抗Her-2标准以后，后曲妥珠单抗治疗也值得思考，我们曾经对比曲妥珠单抗联合紫杉失败以后，拉帕替尼联合卡培他滨和曲妥珠单抗联合卡培他滨，得到的结果是换靶向药可能会更好一些。不过更好的药物TDM1已经超越了拉帕替尼联合卡培他滨。我们接诊过这样一个年轻患者，术后辅助治疗不太标准，复发转移后解救治疗经历了几乎指南推荐的所有化疗药物、内分泌药物和靶向药物，病情再度进展使用了TDM1，的确是看到了这个药物的神奇，两个星期以后达到了很好的缓解，但是4个周期以后肿瘤再次复发。因此，现在最需要的是提前发现哪些人是原发耐药，哪些人是获得性耐药，哪些可以逆转耐药，哪些可以延缓耐药。从目前来说，HER2阳性的病人在国际上可以接受帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛，二线治疗是TDM1。但是在中国，耐药就可换用拉帕替尼，如果既往获益可以继续使用曲妥珠单抗。当然，我们希望TDM1的临床试验可以尽快开始，以给更多的患者争取更多机会。



: V( S! ^: {  {0 B
# J% l  z1 u/ w3 ]0 J" Z: S2 A在全程管理分类治疗指导下，术前病人该手术手术，该药物治疗就药物治疗，复发转移的病人不要放弃，坚持就有希望，坚持就会有更多的机会，对于术后辅助治疗的病人，不要懈怠，争取治愈。
- c$ Y$ K1 c# ]/ c* C
$ G/ a+ M, A2 ~) O
1 i+ ?  o  x6 q# t; G8 D: u9 c

% n, [% h. Q: J1 l2 [