“ 止痒平肤液 ”治疗EGFRIs相关中重度皮疹RCT研究及作用机制探讨（三）

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" t: B" m: K! F' ]- u第四节 讨论
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1.EGFRIs  相关皮疹的特点
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表皮生长因子受体 (epidermal  growth  factor  receptor,EGFR) 分布于包括表皮角质形 成细胞、外毛根鞘和皮脂腺等所有上皮细胞的表面和部分间叶来源的细胞表面,而多 种的肿瘤细胞可以过表达 EGFR。因此，当应用 EGFRIs 类药物进行抗肿瘤靶向治疗 的同时，也可能会对皮肤及其附属器官造成特定的毒副反应，其中发生最早的即为EGFRIs 相关皮疹。

' E% b( P; v9 C# C2 {EGFRIs 相关皮疹通常开始出现在应用 EGFRIs 后的1 至2周内，此后皮疹逐渐加重，在应用EGFRIs 后的4至6周时达到顶峰，在EGFRIs 应用至3、4个月时皮疹开始 逐渐消退。EGFRIs 相关皮疹的病程受EGFRIs  药物的治疗疗程影响，当停用 EGFRIs后 ，EGFRIs 相关皮疹也可随之消退。

EGFRIs  相关皮疹主要表现为丘疹脓疱样皮疹，皮脂腺分布密集的区域好发，如头、面部、躯干上部 “V”   形区，常伴有瘙痒甚至疼痛。初期常为丘疹、红斑，逐渐发展为脓疱，破裂后可结痂。
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不同于寻常痤疮，EGFRIs 相关皮疹以丘疹和脓疱疹为主要表现，多伴有瘙痒或皮肤干燥，严重时影响患者日常生活和夜间睡眠; 而寻常痤疮则是由发生在毛囊不同深度的炎症和其他的继发性反应造成的，早期通常表现为白头或黑头粉刺，伴有炎性丘 疹、结节和囊肿，多伴疼痛，发生于皮脂溢出的部位。二者在临床表现和病理学特征等方面均有不同，临床应注意区别。
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EGFRIs 相关皮疹的西医治疗措施主要是通过局部外用或口服抗生素，局部外用激 素制剂，皮疹较重的患者同时联合口服糖皮质激素[15]。由于EGFRIs  相关皮疹的发生与EGFRIs的持续应用有关，因此皮疹往往此起彼伏、反复发作，导致抗生素和糖皮质激 素也需要长期应用。但临床实践中发现，长期口服抗生素后患者会出现胃痛、食欲减退等明显的消化道反应，而长期口服糖皮质激素则会带来更多、更加明显的副作用。
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EGFRIs 相关皮疹属于中医所述“药毒”的范畴，自古已有医家对此进行论述。早在  《黄帝内经》中即有关于“药毒”的描述，在《诸病源候论》、《肘后备急方》中也有关 于“药毒”治法的描述：“毒气不得发泄，至夏遇热，温毒始发出于肌肤”、“解药毒上攻如圣散”等。现代中医学者也先后进行了运用中医、中药治疗 EGFRIs 相关皮疹的尝试，荟萃分析显示中药干预的疗效显著,患者症状和生活质量改善明显。
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2.研究结果及分析
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本研究共纳入EGFRIs  相关皮疹患者58例，其中有54例完成临床试验，试验组和 对照组各27例。文献中报道的 EGFRIs  相关皮疹发生较早，通常在接受EGFRIs  治疗开 始后的1-2周内就会发生,本研究中入组患者的皮疹发生中位时间为8天，与文献报道相符合。

依据不同 EGFRIs   的Ⅲ期临床研究结果，皮疹发生率最高的是西妥昔单抗II和帕  尼单抗,发生率可达90%,厄洛替尼相关的皮疹发生率也有75%,其余 EGFRIs 相 关的皮疹发生率比较接近，吉非替尼、埃克替尼和奥希替尼[34]均有30%左右的皮 疹发生率。本研究纳入的 mCRC 患者仅有4例，均应用西妥昔单抗治疗，占全部入组患 者的7.42%,这与团队负责人的主要研究方向为肺癌有关。入组患者中没有接受奥希替 尼治疗的患者，这可能与奥希替尼的应用时间有关，奥希替尼多用于一代 EGFRIs 耐药  后出现 EGFR 的20外显子T790M 突变时，此时患者已应用过一种 EGFRIs,  已不在皮 疹的好发时间内。随着奥希替尼用于 EGFR 基因阳性患者的一线治疗成为医保适应症，奥希替尼的应用时间提前，或许会看到奥希替尼相关皮疹发生率的上升。
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本研究的统计分析结果显示，应用“止痒平肤液”联合米诺环素胶囊±甲泼尼龙片 治疗的试验组患者，在治疗7天和14天后的治疗总有效率分别为51.85%和81.48%,而  接受安慰剂联合米诺环素胶囊±甲泼尼龙片治疗的对照组患者，在治疗7天和14天后的 治疗总有效率分别为40.74%和55.56%。统计分析显示，试验组治疗 EGFRIs 相关中重  度皮疹的疗效优于对照组，且在治疗14天时两组有效率之间的差异具有统计学意义 (P   =0.040),治疗7天时的有效率之间的差异无统计学意义 (P>0.05)。 此外，研究显示，  两组患者服用米诺环素胶囊的中位时间均为7天，但试验组患者服用米诺环素胶囊的中  位总剂量少于对照组，试验组发生相关不良反应反应的例数也少于对照组。因此，试验组与对照组在治疗7天后的疗效无统计学差异，而治疗14天后的疗效出现统计学差异的原因，依据米诺环素胶囊的中位用药时间考虑，可能是两组患者在治疗的前7天均接 受了米诺环素胶囊的治疗，而7天后两组患者停用米诺环素胶囊，试验组继续接受“止 痒平肤液”的治疗，对照组仅接受安慰剂的治疗，因此导致了二者在治疗7天到14天的期间出现了疗效的差异。
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& G! h6 N8 E! Y; Q- k1 q& p对于皮疹伴随的瘙痒症状，在治疗14天时试验组和对照组治疗皮肤瘙痒的有效率 (100.00%vs  82.61%) 之间的差异具有统计学意义 (P=0.033),  治疗7天时的有效率差异无统计学意义 (P>0.05)。 对于EGFRIs 相关皮肤干燥和甲沟炎，在治疗7天和14天后试验组和对照组的疗效之间未表现出统计学差异 (P>0.05) 。 此外，两组患者的生活质量均较治疗前有明显改善，治疗前及治疗后的组间比较均无统计学差异(P>0.05)。研究结果提示，外用中药“止痒平肤液”可以有效治疗 EGFRIs 相关中重度皮疹， 以及皮疹伴随的瘙痒，但对皮疹患者同时发生的 EGFRIs 相关皮肤干燥和甲沟炎治疗效 果不明显。当联合“止痒平肤液”时，西医标准治疗米诺环素胶囊±甲泼尼龙片的用量可 以减少。米诺环素胶囊±甲泼尼龙片的西医标准治疗方式见效快，在治疗7天时与“止 痒平肤液”联合西医标准治疗之间的疗效差异不存在统计学意义，但因患者顾及副作用， 无法长期应用的同时也无法保证足量用药。“止痒平肤液”联合米诺环素胶囊±甲泼尼龙 片的治疗方式可以弥补这一不足，在治疗初期采用“止痒平肤液”联合米诺环素胶囊±甲泼尼龙片的用药方式，使皮疹得到迅速控制，此后改为单独外用“止痒平肤液”治疗，疗效得到维持的同时，也可将副反应降至最低。

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3.本研究的局限性
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本研究基于首发课题    外用中药“止痒平肤液”治疗中重度靶向药相关皮疹的前 瞻、随机、对照临床研究，在明确“止痒平肤液”疗效的同时，对入组患者进行治疗前 后血液标本的采集，初步判断“止痒平肤液”的作用机制，因此研究样本量较小。此外， 由于“新冠病毒疫情”的原因，研究在入组病例来源、随访周期和患者对于返院抽血的 依从性方面受到了很大的限制和影响。后续如有机会开展大样本临床研究，扩大入组病例来源，规范随访时间，延长随访周期，则可以充分检验“止痒平肤液”的疗效和优势。


4.展望

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包括“止痒平肤液”在内的中药复方对 EGFRIs  相关皮疹的治疗疗效明确，副作用 小，拥有广阔的发展前景。但由于中药复方成分复杂，因此其作用机制有待深入研究和进一步探索，为中药的临床应用提供基础实验支持。



: z- l( g+ t1 |" u9 O第五节  小结
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2 l2 C$ _* ^( M( a9 l" ~) F- B1.“止痒平肤液”联合米诺环素胶囊±甲泼尼龙片治疗 EGFRIs 相关中重度皮疹的 疗效确切，在治疗14天时的疗效与西医标准治疗方案米诺环素胶囊±甲泼尼龙片之间的差异有统计学意义，两组治疗有效率分别为81.48%和55.56%。
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2. 在治疗皮疹伴随的瘙痒症状方面“止痒平肤液”联合米诺环素胶囊±甲泼尼龙片 的疗效同样显著,治疗14天时的有效率分别为100.00%和82.61%。但对于皮肤干燥和 甲沟炎的疗效不明显，对于患者 FACT-EGFRI-18 生活质量量表的改善明显，但与对照组差异不明显。
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1 ^3 n0 G0 @# T( n3. “止痒平肤液”的应用可以减少米诺环素胶囊和甲泼尼龙片的用量。
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4. “止痒平肤液” 联合米诺环素胶囊±甲泼尼龙片不仅可以有效治疗 EGFRIs相关 皮疹和伴发的瘙痒，同时可以减少米诺环素胶囊和甲泼尼龙片的用量，降低抗生素和激 素带来的副反应，此外“止痒平肤液”的应用可以使皮疹的治疗疗效得到有效维持，且 不良反应低。对于 EGFRIs 相关中重度皮疹，提供了皮疹中重度时期短期口服西医标准 治疗药物米诺环素胶囊±甲泼尼龙片联合中药“止痒平肤液”外用，症状缓解后快速停 用西医标准治疗药物，使用“止痒平肤液”维持治疗的治疗方案。为长期接受 EGFRIs治疗的患者带来了皮疹治疗新方案。
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张静怡. “止痒平肤液”治疗EGFRIs相关中重度皮疹的RCT研究及作用机制探讨[D].北京中医药大学,2022.
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