本帖最后由 老马 于 2013-9-29 09:42 编辑
% |1 P% x7 K: C' F7 j
; x8 _* @) w# S9 ~3 S3 r8 C心脏标志物的分类及临床应用咨询! a" \ Z- C2 G2 \* B' A$ ]" M1 K
一、概述
5 u% I, _* N) F4 f+ Q5 G5 O, H(一)常见的心血管系统疾病9 N, t& J5 C* C
 1.冠心病
W* I; ~" q9 M }% m 心绞痛:冠状动脉绝对或相对供血不足,心肌急剧而短暂的缺血(氧)所致的临床综合征.
( q+ ?( _" W; Y- `- |+ F 心肌梗死(myocardial infarction, MI):是某支冠状动脉闭塞,血液供应中断,其供血区域心肌因持久性缺血而发生的局部坏死/ c* e q0 [& |% o, b0 P
 急性冠状动脉综合症(acute coronary syndrome,ACS) :各种原因所致的冠状动脉狭窄、阻塞引起的心肌缺血以至梗死。# f6 W! O( j! q# W9 j8 U
 原因包括:动脉粥样斑块脱落、血小板聚集、血栓形成、心肌缺血、心肌坏死等。
( b: c3 R! m" W+ q1 ^+ r G! C 可导致严重并发症甚至心律失常、猝死,具有高度的危险性,因此必须从非损伤性胸痛急诊患者中识别出ACS患者。
; ^- ~: q B6 {1 w' X5 v+ } 2.心肌疾病- F$ G) v: A* H# D' \% K6 R
 心肌炎:轻重差别大,无金标准,临床不易确诊+ Z* S- |% A W, g/ Y
 心肌病:心肌的扩张,纤维化等
# G- y5 E0 `3 L' Q; K4 a6 n1 e 3.心力衰竭% t+ E" h" o, P4 O1 _- o, Q
 急性左心衰:肺水肿- c2 _- q! Z- F, S" Q$ F) H$ G+ M
 慢性充血性心力衰竭
2 f% M6 ^1 K8 J& P5 |(二)心脏标志物的种类) O# u( N- |& M
 反应心肌组织损伤的标志物: v; O7 k7 h% @) r) Y8 |& E# \! ?( W# y
 了解心脏功能的标志物
) S( k- w) f7 B- h8 a 心血管炎症疾病的标志物- ~* A! j4 Z4 E( q8 C/ {
' I8 E+ e8 w0 E) l% E& n( U/ g
二、心脏标志物及临床应用
2 `1 V" a4 M4 M- t8 E4 v& S: n( [ (一)反应心肌组织损伤的标志物( ^( k- B! X8 u" ~# P
1、基本概念8 P$ O( d, K, { c$ i$ g6 I
 理想标志物的共同特点(针对所有的标志物)
2 v8 R- H+ b7 _# U Found only in tissue of interest8 ~% J: L- F/ J2 X7 o0 Y$ ~
 High gradient allows early detection& t, a( i1 `' @% A
 Detection of marker allows intervention that prevents or minimizes effects of disease
X9 h; w! X$ d2 H* S/ w$ S 心肌组织损伤标志物的定义
8 V- u5 N3 h J. v3 F' p心肌标志物(myocardial marker):指具有心肌特异性,当心肌组织损伤时,可大量释放至循环血液中,通过检测其血浓度变化,可诊断心肌损伤的物质。; `0 I2 r( H3 C9 j* r- R* ]
 AMI发生后60min内得到治疗,死亡率约1%;若6h后才得到治疗,死亡率约为10%~12%,因此对心肌损伤标志物的最大的要求就是早。 3 U. V* F+ V' S1 N& u- W
2、心肌损伤标志物的临床应用
, \0 F# V, p! B; j' j( x nⅠ、传统心肌酶谱的评价
6 `, s4 M# n; f$ ?1 B+ K AST(门冬氨酸转移酶):
/ F, c: c( w& m9 c6 o; A 特异性差:广泛存在于各种器官组织的胞浆和线粒体中,其中肝脏、骨骼肌、肾脏、心肌内含量丰富,红细胞中也含量丰富。AST诊断AMI的特异性仅53%。* F9 J7 S$ Z3 r! K9 H
 出现时间迟:AST分子较大, AMI发生6~12 h后血清AST 水平才出现升高,24 h左右才达峰值。结论:现在建议不再使用AST作为心肌损伤标志。
' D' G" C3 Q1 I9 D5 Y" N" o LDH(乳酸脱氢酶):
/ \' m# B4 K& h" B, P4 N" ~ 按含量依次为肝、心、肾、骨骼肌、红细胞等。
6 _1 ?2 i6 y) j LDH及LDG1作为心肌标志存在以下不足:
6 Z/ q2 O5 N8 e+ E* {8 _ ①血中升高出现时间较迟,LDH1同工酶谱检测周期较长。不能满足AMI早期诊断需要。- [( v: w; L X: h, l. h! l
 ②特异性低。LHD广泛分布,即便其具有相对心肌特异性的同工酶LDH1,在其他多种组织也有分布;任何原因所致溶血均可引起LDH、LDH1升高。血清LD活性升高诊断AMI的特异性仅53%,LDH1/ LDH2比值反转特异性亦仅85%~90%。+ X5 \. i0 G( |9 ?$ R
 LDH及LDH1作为心肌标志存在以下不足:
" d* W; A) {8 L5 o ③血中升高持续时间长,并且溶栓时多伴有溶血,不能用作再灌注标志。7 c) ~6 ?, q Y. r9 j! x4 L% S! T/ A
 结论:现已不提倡以LDH及其同工酶作为心肌损伤标志。
2 P. z8 d; l, ~3 i/ Y0 h
) v/ G. f# N, Q
Ⅰ、传统心肌酶谱的评价- S$ j- y5 J# n% x
 CK及CKMB(肌酸激酶及同工酶MB)
% C& U/ i+ k! _CK:心肌含量丰富,心肌缺血或损伤时,可大量外漏至血中,心肌中CK-MB比例可有2~3倍增加。
8 Q% {0 q8 v* p* dAMI后3~8h血清CK可高于参考范围上限,约10~24h达峰值。CK半寿期约10~12h,若无再梗死或其他损伤,2~3天恢复至正常水平。
0 g! i. H) i& h6 n# ?CK-MB具有与CK相似的动态变化过程,因在心肌中相对含量最高,AMI时其在总CK中比值显著升高。
+ U% _6 x9 L* F% V9 _5 p在诊断AMI上,CK及CK-MB广泛应用,诊断性能优于AST和LD及其同工酶测定。为避免漏诊现推荐入院时、3、6、9h各测定一次。AMI发生后6~12h,CK-MB的敏感性可达92%~96%。
# v: i2 p: A" n6 ~在没有其他更好的标志物的情况下,传统心肌酶谱中的CK及CKMB仍被推荐使用。
8 V+ R( X. @# N/ C& u) o ^. E CK及CK-MB作为心肌损伤标志,仍有下列不足:
2 t# W, E) b! @: s) O, l ①不能满足早期诊断要求;AMI患者入院后6h内,总CK活性仅能达到58%的敏感性和62%的特异性,以CK-MB活性或质量为指标,虽有所提高,仍不令人满意。
1 o* s# ^4 [7 O" }% V1 e ②特异性不高。AMI患者入院后13~18h内(峰值期),即便以CK-MB质量为指标,诊断AMI虽可达到97%的敏感性,但特异性仅90%。) A& A6 k( O- a
 ③不能满意的反映微小心肌损伤,诊断心肌炎的敏感性和特异性均不高。对于进行性恶化的ACS患者,不能检测到CK及CK-MB水平升高,影响对AMI及发生心性骤死的预测和早期干预。, d0 E% p+ e$ l5 w, q* p Q0 Y0 ~
Ⅱ、肌红蛋白 T( M* C" \3 F
肌红蛋白(myoglobin, Mb)为存在于横纹肌(骨骼肌和心肌)胞浆中的一种氧转运蛋白,约占横纹肌细胞中蛋白的2%,分子量仅17 kD。! _4 g; O# I- L& k
在AMI发生1h后,血中Mb水平即可高于参考范围上限;4~12 h达峰值,可达参考范围上限的8倍以上。因其分子量小,可迅速从肾小球滤过排泄,如无再梗死发生约24~36 h内即降至正常。 , K* Y5 J0 R( ~9 K2 G n0 X9 c( v, R6 Q
Mb作为心肌损伤标志的主要缺点是:
( ?. I7 Z7 R0 |2 Z) B$ T①特异性易受干扰。因其没有器官组织特异性,骨骼肌中同样存在Mb,任何原因所致的骨骼肌损伤,甚至剧烈运动、肌肉注射,均可致血清Mb升高。文献报告Mb诊断AMI的特异性为60%~95%不等。
) R* }. _: ]. h3 u& L# @8 L3 O8 [②诊断窗口期短。因其达峰值后迅速下降,AMI发生16h后测定Mb,易致假阴性。
5 {. n- o* f6 k8 q. XⅢ、肌钙蛋白T和I亚单位
% f6 t* x7 N$ M CTn由3种亚单位蛋白组成,分别为:% g7 |7 H/ M2 D5 |
 Ca2+结合亚单位C(calcium-binding component, cTnC)。
3 e4 d6 j. H3 ` 抑制亚单位I(inhibitory component, cTnI) 。3 d, W; D* B% i2 f4 I+ V
 与细肌丝原肌球蛋白联结的亚单位T (tropomysin-binding component, cTnT) 。
4 {& a. {6 E' E w$ Q cTnI、cTnT的优点:$ o5 i3 J1 ~6 ?! T4 Z- e
 1、由于cTnI、cTnT的高度心肌特异性,二者为目前公认的AMI最佳确诊性标志。* g, Q7 J5 F) E8 G
 2、根据冲洗峰的有无,可判断溶栓疗法成功否。& }) _5 R& O; `3 b
 3、二者血中浓度与心肌梗死的范围及预后存在良好的相关性,可协助判断预后。- p% @# F2 B# _" M: B
 4、二者的诊断窗口期长,cTnT约7天,cTnI长达10天以上,故有利于诊断未及时就诊的AMI。
3 p! k$ O' H, v+ u7 ~# E% \ cTnI、cTnT的缺点:
; p( @9 u" t7 }' ?" q; X: L 1、不宜于作早期诊断。但由于前述血中浓度动态变化的特点,在AMI发生后6h内其敏感性远低于Mb,也不及CK-MB,6h后其敏感性达80%以上,24h左右可达到99%。
5 L- q. a# b4 x 2、由于其血中升高持续时间长,不易发现间隔较短的再梗死。
0 Y6 ]8 D6 W" t0 }Ⅳ、研究中的新标志物
/ c. [( F0 q- S9 y) s——脂肪酸结合蛋白 (FABP ,fatty acid binding protein) 4 K' H1 O1 l' }" w! Y( Y
FABP是至少6种功能相同的小分子(14~15 kD)蛋白家族。 8 ]/ N, l7 M) v5 V1 v$ o! b; T1 l
FABP为敏感的早期心肌损伤标志。在AMI发生后l~3h,敏感性(91%)略优于Mb。ROC曲线进行的诊断性能评价表明,FABP优于Mb和CK-MB,但不及cTnI。3 X, i- g; X+ T9 ^6 z+ G8 B( p
为提髙诊断特异性,可同时测定Mb和FABP,计算Mb/ FABP比值。由于心肌中FABP含量远比骨骼肌丰富,若来源于心肌,比值趋近于4.5(<10),而来源于骨骼肌则比值远远髙于10,趋近于47。5 _# W' h: y/ J2 n5 t) s
——糖原磷酸化酶同工酶BB (glycogen phosphorylase BB, GPBB)
* \$ d! r1 d6 V3 P 糖原磷酸化酶(GP)为糖原分解限速酶,催化糖原分解的第一步反应,生成1-磷酸-葡萄糖。人GP是相同亚基组成的二聚体,包括BB、LL和MM三种同工酶。GPBB主要存在于脑和心肌。GPBB因分子量大(188kD),脑组织逸出的不能透过血脑屏障,血GPBB主要来自心肌。- A( J7 I% V) c6 o8 E: R
生理条件下,GPBB在心肌细胞内主要以GPBB-糖原复合物形式结合。心肌细胞缺血(氧)状况下糖原分解活跃,结合的GPBB变为游离型,扩散进入胞浆,一旦细胞膜因缺氧导致通透性增加即大量逸出。因此分子量较大的GPBB在心肌损伤早期即可升高。9 p! k+ G. n$ G3 b; Y+ p% C# A
临床研究证实,AMI发作0.5h后,即可能检测到血浆有诊断价值的GPBB升高,约6~8h达峰值,24~48h恢复正常。尤其是AMI发作后2~3h内,GPBB的敏感性略高于Mb。
" q' f+ ~5 r, }: V ~+ V6 a3 TⅣ、研究中的其它新标志物
/ ]/ _! F8 o! g/ {9 S" B 缺血修饰行白蛋白(ischemia modified albumin, IMA):是心肌缺血的较好标志物,检出ACS的灵敏度高,但临床特异性还需要进一步证实。
# S( {; R: T# [+ Y& c! f9 Z" [+ R 髓过氧化物酶(myeloperoxidase)、CD40配体、妊娠相关血浆蛋白A等在评价心肌缺血和ACS危险性分类方面有一定价值,但特异性仍需证实。
1 _+ F3 B* w2 E9 l; q2 y2、心肌损伤标志物的临床应用+ ~4 p! B! [) ^: d: y' F
 Ⅴ、一些临床应用原则——基本原则
6 [4 y" C/ Q! \& \& X2 x$ l& k ①原心肌损伤酶谱中的AST、LD及其同工酶和β-羟丁酸脱氢酶因灵敏度和特异性较差,不再应用或逐步停用。
% r Y8 Y* D& d: q ②将心肌损伤标志物分为早期损伤标志(Mb、FABP、GPBB)和确诊性标志(cTnT或cTnI),选择性应用。& T, x' U! I% ~& M
 Ⅴ、一些临床应用原则——急性心肌梗死# |9 E) r" O- q# D6 H
 ①按现行AMI诊断标准,存在典型的梗死性心绞痛和心电图改变者,不要等待心肌损伤标志物检查,即应作出AMI诊断,立即开展治疗。
8 K* X* v6 H" e: q. y0 k 对这些患者心肌损伤标志物的检查有助于进一步确认AMI诊断,判断梗死部位的大小,检查有无再梗死、评估干预效果等。/ V$ g$ c; l: g: b- ^ y3 l. G
 ②对约占AMI 一半的无典型梗死性心绞痛和(或)心电图改变者,心肌损伤标志物的检查可作出或排除AMI诊断。
& j! I4 f' z0 c4 B) e 对发病6h内的患者应检测早期损伤标志物Mb;而6h~7d以内者,则只需检测确诊性标志cTnT或cTnI任一项。未开展cTnT或cTnI检测时,发病6h~36h以内者可以CK-MB质量测定替代。- X/ |9 W1 ?; q+ F; O% W
 对诊断困难者可在入院时、入院后4h、8h、必要时l2h各测定一次,减少漏诊或误诊。
* O9 M! g5 F1 [; @2 K ③判断再灌注干预效果,可动态检测Mb或cTnT(cTnI)。测定频度应根据所观察的标志物血浆浓度变化规律,以能确定有无冲洗小峰或髙且持续时间长的再灌注损伤新峰为原则。
. Z4 W, k% {& [5 _0 p(二)了解心脏功能的标志物
2 f; v3 Z8 H. u0 {! ~8 X 主要是了解心力衰竭患者的心脏功能
) i) ^8 [5 u0 B5 n 近年发现,B型钠尿肽(brain natriuretic peptide, BNP)又称脑钠肽检测可作为心功能评估客观指标,已获美国FDA批准和全球广泛认可,从而改变了长期以来仅靠临床表现、影像学检查以及经验来诊断心功能不全的局面。
# h; m/ a9 G5 b- b2 A+ T- y 钠尿肽类是一类参与心血管系统和肾功能调节的活性多肽,现已确定至少包括BNP、 A钠尿肽(atrial natriuretic peptide, ANP)又称心钠肽(素)、C钠尿肽和D钠尿肽
/ K% l+ h5 s" @( U 钠尿肽类在水盐平衡、血压和心功能调节上,发挥重要作用,亦是HF时体内主要代偿调节机制。在已知的钠尿肽类中,BNP活性最强。* T2 R& Y2 P# U" u, g! t
 BNP前体(proBNP)含108个aa,释放至血中后,在血中肽酶作用下,proBNP进一步水解为32和76个aa的BNP和BNP前体N端肽(N-terminal proBNP, NT-proBNP) 。3 ?" F |, Q" R$ R' e( a: m
 BNP和NT-proBNT在等摩尔生成,均可反映BNP分泌状况。
. V; k2 i2 o8 W" @' m0 G2 V 但BNP半寿期约20min,血中浓度低,血浆中亦易降解失去抗原性,导致假性降低。因此提倡检测NT-proBNP。
# [" w+ b0 T! M. n 若检测BNP在采集血液后应尽快完成,也可以加入精氨酸蛋白水解酶抑制剂或缓激肽抑制剂,减少BNP降解,延长保存时间。 % }* S Y/ N* _4 [; B1 [ X/ e9 }3 q
 临床研究和应用表明,BNP或NT-proBNP是较好的心衰(HF)时的心脏标志物。对有相应的临床症状、疑为HF的患者,检测BNP或NT-proBNP有助于确立HF的诊断。
* q* `$ n7 [: @0 n BNP和NT-proBNT在心功能不全中的临床意义:. s' X' h3 I/ {+ R' J
 (1) 辅助诊断CHF和心功能分级,以及疗效评估。
8 w( n( B& L7 [/ _: o (2) 心衰的风险分级和预后评估:BNP和NT-proBNT升高对CHF、ACS、AMI以及非心脏疾患者的心功能风险分级价值,远高于其他任何临床体征,并对心力衰竭死亡有较高的预测价值。 X9 m+ P2 E8 P
 (3) 呼吸困难的鉴别诊断:检测BNP和NT-proBNT有助于鉴别呼吸困难是否心衰所致。
6 K& f2 L0 o' K 临床应用注意:
& j# l8 Z# M# M, }2 ? 目前还没有证据显示BNP或NT-proBNP可应用于普通人群筛查,以发现是否存在心功能不全。
& D0 g, G/ n' D! p7 d& W BNP或NT-proBNP都可以用于心脏疾病的临床诊治中,两者的临床价值相同。临床应用时不提倡同时检测BNP或NT-proBNP。
3 V4 ]1 b% M; s: Y(三)心血管炎症疾病的标志物
0 ^: x; F& t4 L+ v$ N 动脉粥样硬化、血栓形成除了是脂肪堆积的过程外,也是一个慢性炎症的过程。CRP是动脉粥样硬化、血栓形成疾病的介导和标志物。CRP在动脉粥样硬化中的可能作用包括:激活补体系统;增加分子间黏附作用;增强吞噬细胞对低密度脂蛋白(LDL)的吞噬作用;刺激NO的生成;增强纤溶酶原激活抑制物的表达和活性等。
' v* ^, n. U5 p$ D 因此,C反应蛋白(C-reaction protein,CRP)是心血管炎症较重要的标志物。
# |, U* V7 B8 N- P7 p+ D1 KCRP对心绞痛、急性冠脉综合征和行经皮血管成形术患者,具有预测心肌缺血复发危险和死亡危险的作用;) i0 t# T7 h1 r- K
 个体的CRP基础水平和未来心血管病的关系密切;+ H! s8 c1 C) @% t) I) K: b+ v
 CRP水平与心血管疾病危险性评估的一些传统指标如年龄、吸烟、血胆固醇水平、血压、糖尿病等之间没有直接关系;- e/ }4 V3 ~/ a
 CRP是比LDL-c更有效的心血管疾病预测指标;
) p+ }) g) g1 f6 `! B 血脂评价加CRP评价可增加预测价值。
+ h( N) {; a( R. l4 B3 o超敏CRP(hs-CRP):) Y5 ?3 m' U1 f/ w: c
 由于健康人体内的CRP水平通常<3mg/L,因此筛查一定要使用高敏感的检测方法(hs-CRP,能检测到≤0.3mg/L的CRP)。0 @1 F6 S3 I7 V2 @5 s5 b. L
 美国一些临床医师将hs-CRP检测作为每年健康体检的内容。
! C1 l0 I0 g. }# I3 k" @6 w hs-CRP临床应用时,应注意人群、性别、年龄、生活习惯等的差异。+ a7 e, C+ k7 e' N* G5 ~- d
 超敏CRP(hs-CRP):
# ]$ P: s, u- K/ O 目前一般认为,用于心血管疾病危险性评估时,hs-CRP<1.0mg/L为低危险性;1.0~3.0mg/L为中度危险性,>3.0mg/L为高度危险性。如果hs-CRP>10mg/L,表明可能存在其他感染。 - ]: z. P" {! Z5 m0 r8 S
三、临床应用咨询4 n8 e* f% I3 D
 1、化验报告单上出现hs-CRP>10mg/L?7 Y3 Q% L. S8 l8 S
 技术的原因!1 B5 Z+ I) v* T' _& r
 临床意义的原因!
2 {$ F# P- `% M2 e2 ~' S8 O7 V& \ 2、CKMB>CK?4 d& S' [ N, r y6 {
 技术的原因!
5 l$ X a# d4 c; A7 P 测定的原理:预先加入抗肌酸激酶M亚基抗体,完全抑制CK-MM和半抑制CK-MB的活性,在后续反应中,仅肌酸激酶B亚基催化磷酸肌酸与ADP的反应。其后续反应及测定原理同前述的酶偶联法测定总CK。但测得的是肌酸激酶B亚基的活性,结果乘以2即为CK-MB的活性。
1 j6 L' B- x( {/ ?6 r 总CK=CKMB+CKMM+CKBB 1 d, `6 b# h v6 y
 CKMB=CK-B×2. z0 ~ f7 P5 D8 O; Y
 本法是假定标本中无CK-BB或CK-BB活性极低,若某些疾病致CK-BB异常升高,则可使CK-MB测定结果假性偏高,有的甚至高于CK。
0 Q& ^) ^0 S3 ? 因此,现提倡检测CKMB mass(CK质量)8 L. c m3 O5 Z8 Q3 U# b" e6 x
|