本帖最后由 老马 于 2013-9-29 09:42 编辑
7 y8 M( M# f8 ]. R M* j! y8 I3 F
心脏标志物的分类及临床应用咨询
; F7 P; o/ c( t* n一、概述
1 m1 V# b3 e- D2 j' T(一)常见的心血管系统疾病( o, g( W# |) l7 q/ v+ c
 1.冠心病6 R/ b" v# h% ]: }
 心绞痛:冠状动脉绝对或相对供血不足,心肌急剧而短暂的缺血(氧)所致的临床综合征.% B% I8 w0 B2 S! ^
 心肌梗死(myocardial infarction, MI):是某支冠状动脉闭塞,血液供应中断,其供血区域心肌因持久性缺血而发生的局部坏死) H' C6 F( @' u, ^1 ]! Q6 Y+ a
 急性冠状动脉综合症(acute coronary syndrome,ACS) :各种原因所致的冠状动脉狭窄、阻塞引起的心肌缺血以至梗死。! ]% ?1 @+ o4 d6 p+ M9 J/ X
 原因包括:动脉粥样斑块脱落、血小板聚集、血栓形成、心肌缺血、心肌坏死等。
' V5 K6 K+ ^5 A9 @: s 可导致严重并发症甚至心律失常、猝死,具有高度的危险性,因此必须从非损伤性胸痛急诊患者中识别出ACS患者。
9 k3 e' e& P6 T9 G- z( v$ R, a 2.心肌疾病) ?7 o# B& |0 z+ s+ T
 心肌炎:轻重差别大,无金标准,临床不易确诊
1 [( e& n1 O7 u# u 心肌病:心肌的扩张,纤维化等( Y0 X) b2 w5 |/ E+ a; b$ k$ M
 3.心力衰竭
- V* b1 \( W! O% `: i2 L) ^ 急性左心衰:肺水肿& b: N/ Z7 _/ I3 G
 慢性充血性心力衰竭+ r/ `# W7 K/ Z8 b
(二)心脏标志物的种类
2 y7 @' Q1 `9 R: l 反应心肌组织损伤的标志物
3 A6 G$ m! i3 V+ c$ b 了解心脏功能的标志物
0 p2 F I/ D& l8 p4 Z) j 心血管炎症疾病的标志物3 k& Q, d# |! L) w- Z( M. s% H
; b0 t3 Z7 B' z0 T, p; a
二、心脏标志物及临床应用
( L/ M. l. z" ?$ x5 w1 V (一)反应心肌组织损伤的标志物( K" x' a) \% l; V' y$ U) A# R
1、基本概念' O3 |) y P& }# u# Y5 g
 理想标志物的共同特点(针对所有的标志物)! z' R5 |& M/ L! B/ l& ^
 Found only in tissue of interest3 P* T$ i2 b6 R# Q
 High gradient allows early detection! j* b% m0 ?- B' H) `/ B
 Detection of marker allows intervention that prevents or minimizes effects of disease+ ~, k" C( Q+ ?
 心肌组织损伤标志物的定义
; M- q4 K) x1 w7 U心肌标志物(myocardial marker):指具有心肌特异性,当心肌组织损伤时,可大量释放至循环血液中,通过检测其血浓度变化,可诊断心肌损伤的物质。
3 C2 \6 H% ]! d \( g7 V AMI发生后60min内得到治疗,死亡率约1%;若6h后才得到治疗,死亡率约为10%~12%,因此对心肌损伤标志物的最大的要求就是早。
) x. [; Y9 x5 g0 r6 D& e$ e5 f2、心肌损伤标志物的临床应用% j# j% t; A8 Z0 S! i, f# l
Ⅰ、传统心肌酶谱的评价$ m% r( I! T* g Q
 AST(门冬氨酸转移酶):7 k* d9 `, L; H, B3 V- q; _
 特异性差:广泛存在于各种器官组织的胞浆和线粒体中,其中肝脏、骨骼肌、肾脏、心肌内含量丰富,红细胞中也含量丰富。AST诊断AMI的特异性仅53%。
, @' U4 [- x' a: `& x7 { 出现时间迟:AST分子较大, AMI发生6~12 h后血清AST 水平才出现升高,24 h左右才达峰值。结论:现在建议不再使用AST作为心肌损伤标志。
, k" h! O1 i B' ~: z# C LDH(乳酸脱氢酶):: W5 V( a' X1 T/ j, I- [
 按含量依次为肝、心、肾、骨骼肌、红细胞等。
`! y/ g7 r8 |5 M LDH及LDG1作为心肌标志存在以下不足:
& Y6 ^1 s6 r2 O% G9 M7 D ①血中升高出现时间较迟,LDH1同工酶谱检测周期较长。不能满足AMI早期诊断需要。
" M6 C9 C6 s% B# C+ D& K ②特异性低。LHD广泛分布,即便其具有相对心肌特异性的同工酶LDH1,在其他多种组织也有分布;任何原因所致溶血均可引起LDH、LDH1升高。血清LD活性升高诊断AMI的特异性仅53%,LDH1/ LDH2比值反转特异性亦仅85%~90%。
4 Y8 `% J" E+ b# C! F LDH及LDH1作为心肌标志存在以下不足:& z4 W% |4 q$ ~2 _6 I$ b
 ③血中升高持续时间长,并且溶栓时多伴有溶血,不能用作再灌注标志。5 F' J7 s0 M$ v. a
 结论:现已不提倡以LDH及其同工酶作为心肌损伤标志。# |7 ^9 M" A% G \2 x
* t' R0 i8 Z) `% C8 yⅠ、传统心肌酶谱的评价, B) j# a. F) q3 s, E7 Z4 H
 CK及CKMB(肌酸激酶及同工酶MB)
% b" K g9 U |+ jCK:心肌含量丰富,心肌缺血或损伤时,可大量外漏至血中,心肌中CK-MB比例可有2~3倍增加。3 ~) }' b2 M" Z: t* {8 n
AMI后3~8h血清CK可高于参考范围上限,约10~24h达峰值。CK半寿期约10~12h,若无再梗死或其他损伤,2~3天恢复至正常水平。' U: ?/ K1 v& j3 M3 y: ?# e( l% N
CK-MB具有与CK相似的动态变化过程,因在心肌中相对含量最高,AMI时其在总CK中比值显著升高。
" l( U; J8 j. J1 O5 E% W) t! H2 e在诊断AMI上,CK及CK-MB广泛应用,诊断性能优于AST和LD及其同工酶测定。为避免漏诊现推荐入院时、3、6、9h各测定一次。AMI发生后6~12h,CK-MB的敏感性可达92%~96%。
7 j2 S7 k2 \* x* ^# `9 P# o* Y在没有其他更好的标志物的情况下,传统心肌酶谱中的CK及CKMB仍被推荐使用。: V& S* K' k0 j
 CK及CK-MB作为心肌损伤标志,仍有下列不足:/ f7 {3 _( w! _
 ①不能满足早期诊断要求;AMI患者入院后6h内,总CK活性仅能达到58%的敏感性和62%的特异性,以CK-MB活性或质量为指标,虽有所提高,仍不令人满意。
* P# [2 m/ d3 n8 i; \7 t ②特异性不高。AMI患者入院后13~18h内(峰值期),即便以CK-MB质量为指标,诊断AMI虽可达到97%的敏感性,但特异性仅90%。7 u7 Y. }$ R" N
 ③不能满意的反映微小心肌损伤,诊断心肌炎的敏感性和特异性均不高。对于进行性恶化的ACS患者,不能检测到CK及CK-MB水平升高,影响对AMI及发生心性骤死的预测和早期干预。
8 C) z; l t# ~7 |* T; bⅡ、肌红蛋白0 @& U& E3 x! r. ]9 J1 t9 T
肌红蛋白(myoglobin, Mb)为存在于横纹肌(骨骼肌和心肌)胞浆中的一种氧转运蛋白,约占横纹肌细胞中蛋白的2%,分子量仅17 kD。* S2 |4 J# c Z+ i
在AMI发生1h后,血中Mb水平即可高于参考范围上限;4~12 h达峰值,可达参考范围上限的8倍以上。因其分子量小,可迅速从肾小球滤过排泄,如无再梗死发生约24~36 h内即降至正常。
1 { E, R/ D1 M# u, [Mb作为心肌损伤标志的主要缺点是:
T6 r+ c6 _8 i# a- R ]①特异性易受干扰。因其没有器官组织特异性,骨骼肌中同样存在Mb,任何原因所致的骨骼肌损伤,甚至剧烈运动、肌肉注射,均可致血清Mb升高。文献报告Mb诊断AMI的特异性为60%~95%不等。
! c- r u* C9 c7 W②诊断窗口期短。因其达峰值后迅速下降,AMI发生16h后测定Mb,易致假阴性。
% p* h _0 K: J: lⅢ、肌钙蛋白T和I亚单位
: S- b% F0 y( R% A" ^* | CTn由3种亚单位蛋白组成,分别为:1 L0 d! l" j7 O6 I1 E% R& ^% T- C
 Ca2+结合亚单位C(calcium-binding component, cTnC)。' Z# ^! J9 _ W" h9 P+ X
 抑制亚单位I(inhibitory component, cTnI) 。2 k4 o# G5 t7 K% c% I
 与细肌丝原肌球蛋白联结的亚单位T (tropomysin-binding component, cTnT) 。
7 F/ w7 n% ?- e+ s! G- G cTnI、cTnT的优点:
# N( i/ P. l( Q" Z 1、由于cTnI、cTnT的高度心肌特异性,二者为目前公认的AMI最佳确诊性标志。7 T6 U% G. j( h8 o! P
 2、根据冲洗峰的有无,可判断溶栓疗法成功否。. o: v* u9 J) Z' j9 {; M5 ?/ Y
 3、二者血中浓度与心肌梗死的范围及预后存在良好的相关性,可协助判断预后。
3 x! L1 t: u) |: ` 4、二者的诊断窗口期长,cTnT约7天,cTnI长达10天以上,故有利于诊断未及时就诊的AMI。5 |5 k7 K& c: d+ F3 x, p5 i
 cTnI、cTnT的缺点:7 p5 ~; K# ]* Z1 j
 1、不宜于作早期诊断。但由于前述血中浓度动态变化的特点,在AMI发生后6h内其敏感性远低于Mb,也不及CK-MB,6h后其敏感性达80%以上,24h左右可达到99%。
r" a) y+ k7 C4 I9 L" l) B7 j 2、由于其血中升高持续时间长,不易发现间隔较短的再梗死。
2 l% u8 l: |' }% D* t @Ⅳ、研究中的新标志物( h( J) |! K, s. \* e* J
——脂肪酸结合蛋白 (FABP ,fatty acid binding protein)
w: t4 Q1 f: h5 t. NFABP是至少6种功能相同的小分子(14~15 kD)蛋白家族。
+ ^' x6 Z4 \& [ R8 ^- zFABP为敏感的早期心肌损伤标志。在AMI发生后l~3h,敏感性(91%)略优于Mb。ROC曲线进行的诊断性能评价表明,FABP优于Mb和CK-MB,但不及cTnI。+ t$ P. E: f8 C/ f
为提髙诊断特异性,可同时测定Mb和FABP,计算Mb/ FABP比值。由于心肌中FABP含量远比骨骼肌丰富,若来源于心肌,比值趋近于4.5(<10),而来源于骨骼肌则比值远远髙于10,趋近于47。
; q, p0 O- V# Y6 V7 U; {1 j4 \——糖原磷酸化酶同工酶BB (glycogen phosphorylase BB, GPBB)
5 {" _- r: u v* w5 @ 糖原磷酸化酶(GP)为糖原分解限速酶,催化糖原分解的第一步反应,生成1-磷酸-葡萄糖。人GP是相同亚基组成的二聚体,包括BB、LL和MM三种同工酶。GPBB主要存在于脑和心肌。GPBB因分子量大(188kD),脑组织逸出的不能透过血脑屏障,血GPBB主要来自心肌。" B9 u, _, X+ s2 Z
生理条件下,GPBB在心肌细胞内主要以GPBB-糖原复合物形式结合。心肌细胞缺血(氧)状况下糖原分解活跃,结合的GPBB变为游离型,扩散进入胞浆,一旦细胞膜因缺氧导致通透性增加即大量逸出。因此分子量较大的GPBB在心肌损伤早期即可升高。
# @ ]% P) U: A, w: y临床研究证实,AMI发作0.5h后,即可能检测到血浆有诊断价值的GPBB升高,约6~8h达峰值,24~48h恢复正常。尤其是AMI发作后2~3h内,GPBB的敏感性略高于Mb。
+ F" T3 _& h! V: i" OⅣ、研究中的其它新标志物- `! _- G2 z9 Y$ Z
 缺血修饰行白蛋白(ischemia modified albumin, IMA):是心肌缺血的较好标志物,检出ACS的灵敏度高,但临床特异性还需要进一步证实。5 [/ x. u6 v8 Z1 T
 髓过氧化物酶(myeloperoxidase)、CD40配体、妊娠相关血浆蛋白A等在评价心肌缺血和ACS危险性分类方面有一定价值,但特异性仍需证实。- v0 b7 ~; Y6 j
2、心肌损伤标志物的临床应用4 d/ s4 Q" r6 |, |: ^* i
 Ⅴ、一些临床应用原则——基本原则! \1 k s& M! R% t. P
 ①原心肌损伤酶谱中的AST、LD及其同工酶和β-羟丁酸脱氢酶因灵敏度和特异性较差,不再应用或逐步停用。& j# W% y1 m+ U$ Z* r0 A- J
 ②将心肌损伤标志物分为早期损伤标志(Mb、FABP、GPBB)和确诊性标志(cTnT或cTnI),选择性应用。
1 q; `* ^9 m n' {6 d; z. `0 I Ⅴ、一些临床应用原则——急性心肌梗死
9 |; q5 B. _# `8 f" V$ d ①按现行AMI诊断标准,存在典型的梗死性心绞痛和心电图改变者,不要等待心肌损伤标志物检查,即应作出AMI诊断,立即开展治疗。
# D8 w' I- A. [+ i' {. r 对这些患者心肌损伤标志物的检查有助于进一步确认AMI诊断,判断梗死部位的大小,检查有无再梗死、评估干预效果等。3 L, c3 L" @! U" v5 K5 u$ r1 t
 ②对约占AMI 一半的无典型梗死性心绞痛和(或)心电图改变者,心肌损伤标志物的检查可作出或排除AMI诊断。
, n$ V8 M. j+ v 对发病6h内的患者应检测早期损伤标志物Mb;而6h~7d以内者,则只需检测确诊性标志cTnT或cTnI任一项。未开展cTnT或cTnI检测时,发病6h~36h以内者可以CK-MB质量测定替代。; h+ r" R! l1 R |/ G
 对诊断困难者可在入院时、入院后4h、8h、必要时l2h各测定一次,减少漏诊或误诊。
0 p0 ?* Y- h& n- p" \3 @7 Q+ V ③判断再灌注干预效果,可动态检测Mb或cTnT(cTnI)。测定频度应根据所观察的标志物血浆浓度变化规律,以能确定有无冲洗小峰或髙且持续时间长的再灌注损伤新峰为原则。" q2 O% }1 ~3 b$ K5 G5 W
(二)了解心脏功能的标志物. N% g: p$ i y5 _: o5 s
 主要是了解心力衰竭患者的心脏功能
2 [% a' C$ @& R5 C; }+ ~- ?5 x 近年发现,B型钠尿肽(brain natriuretic peptide, BNP)又称脑钠肽检测可作为心功能评估客观指标,已获美国FDA批准和全球广泛认可,从而改变了长期以来仅靠临床表现、影像学检查以及经验来诊断心功能不全的局面。
. K; X M+ z9 L7 R4 D l 钠尿肽类是一类参与心血管系统和肾功能调节的活性多肽,现已确定至少包括BNP、 A钠尿肽(atrial natriuretic peptide, ANP)又称心钠肽(素)、C钠尿肽和D钠尿肽
1 G( D$ F. G4 d8 V' {( {# J D 钠尿肽类在水盐平衡、血压和心功能调节上,发挥重要作用,亦是HF时体内主要代偿调节机制。在已知的钠尿肽类中,BNP活性最强。
h" D0 ^. _- x6 p* n. c3 L BNP前体(proBNP)含108个aa,释放至血中后,在血中肽酶作用下,proBNP进一步水解为32和76个aa的BNP和BNP前体N端肽(N-terminal proBNP, NT-proBNP) 。( r- O" q4 S5 w
 BNP和NT-proBNT在等摩尔生成,均可反映BNP分泌状况。5 N$ u1 Y, E F2 V
 但BNP半寿期约20min,血中浓度低,血浆中亦易降解失去抗原性,导致假性降低。因此提倡检测NT-proBNP。6 s9 \+ _* W7 E5 ?8 e
 若检测BNP在采集血液后应尽快完成,也可以加入精氨酸蛋白水解酶抑制剂或缓激肽抑制剂,减少BNP降解,延长保存时间。 : p+ N( D9 N: B x
 临床研究和应用表明,BNP或NT-proBNP是较好的心衰(HF)时的心脏标志物。对有相应的临床症状、疑为HF的患者,检测BNP或NT-proBNP有助于确立HF的诊断。 2 s' b* ~" h6 ]
 BNP和NT-proBNT在心功能不全中的临床意义:$ l ~. N2 n4 U0 V/ v! }
 (1) 辅助诊断CHF和心功能分级,以及疗效评估。
7 I- n9 b+ D2 L; S' g" U (2) 心衰的风险分级和预后评估:BNP和NT-proBNT升高对CHF、ACS、AMI以及非心脏疾患者的心功能风险分级价值,远高于其他任何临床体征,并对心力衰竭死亡有较高的预测价值。6 Y. I5 j3 Z8 O0 f u5 d$ m
 (3) 呼吸困难的鉴别诊断:检测BNP和NT-proBNT有助于鉴别呼吸困难是否心衰所致。& O2 R/ u2 l- F$ I
 临床应用注意:/ J% ~, Q$ p7 A8 e, e
 目前还没有证据显示BNP或NT-proBNP可应用于普通人群筛查,以发现是否存在心功能不全。
6 ?# j8 B/ u! u) m8 C BNP或NT-proBNP都可以用于心脏疾病的临床诊治中,两者的临床价值相同。临床应用时不提倡同时检测BNP或NT-proBNP。 . C! S2 N! ]$ {4 c( e; q- l9 k
(三)心血管炎症疾病的标志物# O% Q3 F) \% U
 动脉粥样硬化、血栓形成除了是脂肪堆积的过程外,也是一个慢性炎症的过程。CRP是动脉粥样硬化、血栓形成疾病的介导和标志物。CRP在动脉粥样硬化中的可能作用包括:激活补体系统;增加分子间黏附作用;增强吞噬细胞对低密度脂蛋白(LDL)的吞噬作用;刺激NO的生成;增强纤溶酶原激活抑制物的表达和活性等。9 A9 N s0 p, I* Y. [
 因此,C反应蛋白(C-reaction protein,CRP)是心血管炎症较重要的标志物。! D: }3 J! e5 d+ ?/ R( T
CRP对心绞痛、急性冠脉综合征和行经皮血管成形术患者,具有预测心肌缺血复发危险和死亡危险的作用;6 V* q( J4 N0 d+ K% t( E3 }/ r
 个体的CRP基础水平和未来心血管病的关系密切; z9 b+ X% n I: S& C
 CRP水平与心血管疾病危险性评估的一些传统指标如年龄、吸烟、血胆固醇水平、血压、糖尿病等之间没有直接关系;0 E; f1 Z- B1 L3 x& d$ `
 CRP是比LDL-c更有效的心血管疾病预测指标;
) A r7 H* N2 p5 S: M1 T( a% C 血脂评价加CRP评价可增加预测价值。
8 @9 A" p) ^' c$ H+ q超敏CRP(hs-CRP):+ l! ` g- {& {" u# J% U7 ]. o
 由于健康人体内的CRP水平通常<3mg/L,因此筛查一定要使用高敏感的检测方法(hs-CRP,能检测到≤0.3mg/L的CRP)。8 G& k6 X F8 G) d( @; ]* U
 美国一些临床医师将hs-CRP检测作为每年健康体检的内容。
/ N6 Z5 \5 Y& y' T9 O9 J hs-CRP临床应用时,应注意人群、性别、年龄、生活习惯等的差异。, g4 Y4 n" E! Y+ s
 超敏CRP(hs-CRP):
( x- U! p4 l' I' \* O8 H+ v 目前一般认为,用于心血管疾病危险性评估时,hs-CRP<1.0mg/L为低危险性;1.0~3.0mg/L为中度危险性,>3.0mg/L为高度危险性。如果hs-CRP>10mg/L,表明可能存在其他感染。 * A* i1 e5 G! _4 D* `/ |* h
三、临床应用咨询' u9 A/ f5 |1 S
 1、化验报告单上出现hs-CRP>10mg/L?
$ g% \* f9 f% V7 u; w6 p 技术的原因!
: X2 |6 \, N; o. S* I- h 临床意义的原因!) r( n# X( s, P* `
 2、CKMB>CK?
% T* \$ |5 ~# V) f 技术的原因!
1 w/ w; P6 y, P0 p/ g 测定的原理:预先加入抗肌酸激酶M亚基抗体,完全抑制CK-MM和半抑制CK-MB的活性,在后续反应中,仅肌酸激酶B亚基催化磷酸肌酸与ADP的反应。其后续反应及测定原理同前述的酶偶联法测定总CK。但测得的是肌酸激酶B亚基的活性,结果乘以2即为CK-MB的活性。
" c- }) x, O/ R# w 总CK=CKMB+CKMM+CKBB
- R, Z, J2 _" T) L: F/ ^ CKMB=CK-B×2/ v8 F. w1 C# r1 d. }1 f( D8 S
 本法是假定标本中无CK-BB或CK-BB活性极低,若某些疾病致CK-BB异常升高,则可使CK-MB测定结果假性偏高,有的甚至高于CK。. @6 b* @/ w" Q6 s
 因此,现提倡检测CKMB mass(CK质量)2 w4 V( g! j. Z- o
|