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[基础知识] 免疫治疗耐药了要用Sotorasib?且慢!注意肝毒性!

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38269 0 西瓜籽 发表于 2023-6-2 17:52:51 | 查看全部 | 阅读模式 来自: 天津河西区

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作者:seacat
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KRAS G12C靶向药Sotorasib(AMG510,索托拉西布)联合免疫治疗会诱发严重的肝毒性。近期JTO发表的一项法国回顾性研究显示,免疫治疗后30天内接受Sotorasib治疗也会诱发较多严重的肝毒性以及严重的其他不良反应,提示免疫治疗耐药的KRAS G12C突变患者不要急于用上Sotorasib,用其他治疗间隔一下较安全。
# k$ J- L: u& _; X
免疫治疗序贯Sotorasib治疗,
严重肝毒性高3倍!
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一项回顾性研究,纳入法国16个研究中心接受非临床试验Sotorasib治疗的非小细胞肺癌患者。纳入的患者分为两组:序贯治疗组即Sotorasib治疗前最后一线治疗为抗PD-(L)1免疫治疗;对照组即Sotorasib治疗前最后一线治疗不是抗PD-(L)1免疫治疗。
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通过患者病历评估Sotorasib治疗相关不良反应,以不良反应分级标准NCI-CTCAE v5.0评估为3级及以上不良反应定义为严重不良反应。

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48例患者纳入序贯治疗组,54例患者纳入对照组,87%的对照组患者在免疫治疗之后,Sotorasib治疗之前,接受过至少一种其他治疗,13%的患者未接受过免疫治疗。

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两组患者基线特征如下图,可见两组患者免疫治疗持续时间相似,但序贯治疗组从最后一次抗 PD-(L)1 输注到开始使用 Sotorasib 的中位时间明显更短(1.6 个月对 7.8个月,p <0.001)。在 Sotorasib 开始前不到 90 天接受最后一次抗 PD-(L)1 输注的患者比例在序贯治疗组中更高(79% 对 11%,p<0.001)。
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图一 患者基线特征

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研究结果显示,Sotorasib治疗相关的任何级别不良反应和1-2级不良反应,两组之间没有差异。但是与对照组相比,序贯治疗组的严重不良反应发生率显著更高(50% 对 13%,p<0.001)。序贯治疗组中有 24 例患者(24/48,50%)发生严重的 Sotorasib 相关不良反应,其中16 例患者 (67%) 出现严重的 Sotorasib 相关肝毒性。
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两组之间每日酒精消费量、Sotorasib开始治疗时的肝转移比例没有差异,1-2级Sotorasib相关肝毒性发生率也无差异,而有肝胆病史的患者比例序贯治疗组甚至低于对照组(2% 对 13%, p=0.041),但是序贯治疗组严重的Sotorasib 相关肝毒性发生率却是对照组的3倍 (33% 对 11%, p=0.006)。好在,并无Sotorasib 相关肝毒性致死的报告。

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严重的γ谷氨酰转移酶(GGT)升高、丙氨酸转氨酶(ALT)升高和天冬氨酸转氨酶(AST)升高在序贯治疗组中明显更多,详见下图。重度碱性磷酸酶 (Alk P) 和总胆红素血症升高在序贯治疗组中更为常见,分别为 15% 对 6% (p>0.05) 和 4% 对 0% (p>0.05)。在开始 Sotorasib 治疗与第一次异常肝功能检查,以及达到 3 级或 4 级肝毒性异常肝功能峰值之间的中位间隔时间分别为 31 天(2-113)和 56 天(30-126),这方面序贯治疗组与对照组无显著差异。

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严重肝毒性的严重程度在序贯治疗组和对照组之间没有显著差异。在序贯治疗组的 4 级肝毒性病例中,肝活检发现免疫诱发肝炎的典型小叶炎症和胆管损伤。
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图二 不良反应汇总
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除肝毒性外,序贯治疗组中具有非肝脏严重不良反应的患者比例显著更高(27% 对 4%,p<0.001)。严重腹泻和疲劳在序贯治疗组中更常见,分别为 10% 对 4%(p>0.05) 和 4% 对 0% (p>0.05)。序贯治疗组中还报告了各种单一的严重非肝脏不良反应(皮疹、糖尿病伴酮症酸中毒、腹痛、发热、血小板减少、贫血)。在序贯治疗组中报告了 1 例与 Sotorasib 相关的 5 级中毒性表皮坏死(5级为致死性不良反应), 对照组未报告 5 级 不良反应。
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免疫治疗后30天内开始Sotorasib
最易导致严重不良反应
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如下图所示,严重的 Sotorasib 相关不良反应通常发生在 Sotorasib 开始前 30 天内接受最后一次抗 PD-(L)1 输注的患者中,而在 31-60 天内开始Sotorasib的严重不良反应发生率较低。在 Sotorasib 开始前 30 天内接受最后一次抗 PD-(L)1 输注的 19 例患者中,15 例 (79%) 出现严重的 Sotorasib 相关不良反应,11 例 (58%) 出现严重的 Sotorasib 相关肝毒性,9 例 (47%)出现非肝脏严重不良反应。
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图三 最后一次免疫治疗和开始Sotorasib的间隔天数与Sotorasib导致严重不良反应患者的数量,蓝色为严重肝毒性,橙色为严重非肝脏不良反应,灰色无严重不良反应
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约一半的严重不良反应病例是属于最后一次抗 PD-(L)1 输注后 30 天内开始使用 Sotorasib的患者中31 例出现严重的 Sotorasib 相关不良反应的患者中有 15 例 (48.4%);22 例出现严重的 Sotorasib 相关肝毒性患者中有 11 例 (50%);15 例出现非肝脏 Sotorasib 相关不良反应患者中有 9 例 (60%)。

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从最后一次抗 PD-(L)1 输注到开始使用 Sotorasib 的中位时间间隔对于严重的 Sotorasib 相关不良反应为 34 天(IQR 21.5-129),对于严重的 Sotorasib 相关肝毒性为 32 天(IQR 22.5-131);对于非肝脏严重的 Sotorasib 相关不良反应为 28 天( IQR 20.5-82.5) 。
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图四 从最后一次抗 PD-(L)1 输注到开始使用 Sotorasib 的中位时间间隔,绿色为出现严重的 Sotorasib 相关不良反应患者,蓝色为出现严重的 Sotorasib 相关肝毒性患者,橙色为出现非肝脏严重的 Sotorasib 相关不良反应患者
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严重不良反应管理主要靠剂量调整或停药

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在序贯治疗组中,严重的 Sotorasib 相关不良反应导致 18 例患者 (38%) 的剂量调整(暂停、减少或两者兼有),并导致 15 例患者 (31%) 最终停用 Sotorasib。 从开始使用 Sotorasib 到调整剂量或停药的中位时间为 51 天(范围 41-91)。 当恢复使用 Sotorasib 时,与 Sotorasib 相关的严重不良反应复发率为 67%,与 Sotorasib 相关的肝毒性复发率为 82%。
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严重不良反应患者的最终停药率为 83%,严重肝毒性患者的最终停药率为 81%。序贯治疗组中的3例患者和对照组中的4例患者接受了类固醇治疗,所有7例患者均停用 Sotorasib,没有其他免疫抑制治疗的报告。

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与对照组相比,序贯治疗组的 Sotorasib 治疗的中位持续时间在数值上更短(分别为 3.5 对 4.4 个月,p=0.1),并且在发生严重 Sotorasib 相关不良反应的患者中显著更短(2.8 对4.7 个月,p=0.018)。 序贯治疗组和对照组的中位无进展生存期相当,总生存期则因为数据删失率高而无法分析。
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总结

) I9 e$ h5 W" {. S& |2 f
临床前研究显示Sotorasib 诱导了对免疫疗法高度敏感的促炎性肿瘤微环境。结合 Sotorasib 代谢物在肝脏中的积累,Sotorasib 可能引发抗 PD-(L)1 相关的肝毒性。临床研究证实Sotorasib联合免疫治疗的确会诱发严重的肝毒性。法国的这项回顾性研究则显示在真实世界中即使免疫治疗序贯Sotorasib依然会诱发明显更多的严重肝毒性以及非肝脏不良反应。
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免疫治疗是KRAS G12突变晚期非小细胞肺癌的一线治疗,法国的回顾性研究结果提示,当免疫治疗耐药后不应该短时间内(30天内)开始Sotorasib治疗以减少严重不良反应,让Sotorasib治疗持续时间更长。为了在间隔期控制病情,间隔期间可以考虑加入其他治疗,如多西他赛。
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至于免疫性肝毒性是Sotorasib的药物特性还是KRAS 靶向药的共性仍有待研究,目前另一种KRAS G12C靶向药Adagrasib 联合PD-1单抗K药并无报告严重的肝毒性。

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参考文献
[1] Ali Chour,Julie Denis,Céline Mascaux, et al. Severe sotorasib-related hepatotoxicity and non-liver adverse events associated with sequential anti-PD(L)1 and sotorasib therapy in KRASG12C-mutant lung cancer.

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