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[基础知识] HER2低表达脑转移也有救了! T-DXd治疗脑转缓解率达50%

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6396 0 西瓜籽 发表于 2022-12-21 17:56:12 |

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作者:seacat
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随着乳腺癌患者生存期越来越长,脑转移越来越成为影响患者生存的重要问题。HER2阳性相对脑转移高发,但HER2阳性也有较多靶向药物对脑转移有效,比如国产的吡咯替尼联合卡培他滨治疗脑转移的客观缓解率超70%。
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然而三阴性和HR阳性HER2阴性患者则相对缺乏有效的治疗脑转移药物,不过这些所谓HER2阴性患者中其实有约一半是HER2低表达,SABCS 2020报道靶向HER2的ADC药物T-DXd(研发代号DS-8201)治疗脑转移HER2低表达患者的颅内客观缓解率达50%。
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传统化疗药物治疗脑转移疗生存期有限

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对于乳腺癌脑转移治疗目前主要依靠放疗,手术这些局部治疗手段,然而,局部治疗后6-12月内复发率仍然较高,且会带来认知功能下降等不良反应。
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脑转移化疗的疗效也较为有限,例如卡培他滨治疗HR+HER2-、HER2+、三阴性(TNBC)的中枢神经系统客观缓解率(CNS-ORR)分别为,24%、31%、48%,而中位总生存期(OS)分别为8.7个月、9.1个月、4.5个月。可见卡培他滨治疗不同分型的乳腺癌总体的总生存期都不太好,尤其是三阴性乳腺癌,虽然缓解率较高,但耐药也快,生存期反而短。

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HR+HER2-乳腺癌虽然卡培他滨治疗脑转移的缓解率不高,但疾病进展也缓慢,总生存期反而相对较长,但相比没有脑转移的患者依然较短。
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HR+HER2-现有的靶向药物CDK4/6抑制剂对脑转移疗效也较差,比如阿贝西利治疗HR+HER2-脑转移患者的颅内客观缓解率仅为5.2%,中位OS为12.5个月。

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HER2+脑转移单纯化疗的疗效虽然较低,但联合靶向药物能明显提高疗效。国产HER2靶向药吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2+脑转移,未经放疗的患者CNS-ORR高达74.6%,中位无进展生存期(PFS)达11.3个月,而经过放疗的患者CNS-ORR也有42.1%,中位PFS为5.6个月。
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图一 卡培他滨治疗不同分型乳腺癌脑转移的疗效
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总的来说目前HER2阴性乳腺癌脑转移药物治疗疗效有限,不过随着靶向HER2的抗体耦联药物(ADC)T-DXd(研发代号DS-8201)治疗HER2低表达(HER2 1+或2+同时FISH阴性)乳腺癌显示出优异疗效,HER2阴性脑转移患者中那些HER2低表达患者或许有可能从T-DXd治疗获益。

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T-DXd治疗HER2低表达脑转移,
24周内无一例进展
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2022年圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS 2022)报道了DEBBRAH研究队列2和队列4的结果,这是一项T-DXd治疗HER2低表达脑转移乳腺癌的研究,队列2为未经治疗无症状脑转移患者(6例),队列4为脑部局部治疗后疾病进展的脑转移患者(6例)。

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这两个队列的患者83.3%为HER2 1+的低表达患者,队列1中83.3%为HR+患者,队列2则66.7%为HR+。两个队列的患者均经过多线治疗,中位治疗线数为4。
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图二 DEBBRAH研究队列2和队列4的患者基线特征
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结果,队列2的颅内客观缓解(ORR-IC)为66.7%颅内临床获益率(CBR-IC)为83.3%,中位颅内缓解持续时间(DoR-IC)为3.6个月。队列4的ORR-IC为33.3%,CBR-IC为50%,中位DoR-IC为7.8个月。从治疗后肿瘤变化瀑布图(下图)看,所有患者接受T-DXd治疗后短期内(24周内)颅内病灶都没有出现进展,两个队列合计的ORR-IC为50%。

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两个队列的患者颅内+颅外的中位PFS为5.67个月。
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不良反应方面,与T-DXd以往研究相似,主要是疲劳、恶心、呕吐。间质性肺病发生率为16.7%,没有3/4级间质性肺病报告。
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图三 DEBBRAH研究队列2和队列4疗效和安全性汇总和肿瘤变化瀑布图

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总结,T-DXd治疗HER2低表达脑转移乳腺癌展现出令人鼓舞的疗效,让那些缺乏药物治疗手段的脑转移患者看到希望。当然目前研究样本量较少,而HR- HER2低表达的TNBC患者的样本更少,有必要继续扩大研究的样本量,进一步验证T-DXd在这类患者的疗效,为这类患者带来确切有效的治疗药物。

* n" u2 G" N- S6 Y" S6 l8 ]) [8 k
参考文献
[1]Yan M, Ouyang Q, Sun T, et al. Pyrotinib plus capecitabine for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases (PERMEATE): a multicentre, single-arm, two-cohort,phase 2 trial. Lancet Oncol 2022; published online Jan 24.  
https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00716-6
[2]  Sara M Tolaney et al. A Phase II Study of Abemaciclib in Patients with Brain Metastases Secondary to Hormone Receptor-Positive Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2020 Oct 15;26(20):5310-5319.
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-20-1764
[3] Perez-Garcia et al.Trastuzumab Deruxtecan in patients with Unstable Central Nervous System Involvement from HER2-Low Advanced Breast Cancer: The DEBBRAH Trial. Posted at SABCS 2022.

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