只知其一，不知其二，PD-L2究竟为何物？

提起免疫治疗相信大家会不约而同的想到PD-1/PD-L1这对好兄弟，这两兄弟结合起来会让我们体内杀灭肿瘤细胞的T细胞受到限制，从而没法很好地消灭肿瘤细胞。但如果抑制它们其中一种的表达，T细胞的限制就将解除，它就可以顺利杀灭我们体内的肿瘤细胞，这就是免疫抑制剂的工作原理。

然而绝大部分人可能不知道，PD-1和PD-L1还有一个兄弟叫做PD-L2。PD-L2同PD-L1一样为PD-1的受体，它也能与PD-1结合，限制T细胞的作用。那为什么一家里“大哥”和“二哥”都这么有名，而“三弟”却鲜有人知？又为什么PD-L2抑制剂没有在免疫治疗中得到应用？PD-L2会对于免疫治疗有哪些作用？别急，接下来我将一一解答这些疑虑。

简单认识PD-L2
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PD-L2又称CD273或B7-DC与PD-L1同属B7家族蛋白成员，它是继PD-L1后发现的可以与PD-1结合的第二个重要配体，PD-L2与PD-1结合后会发挥抑制免疫细胞功能的作用。

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如此看来，PD-L2与PD-L1并无二致，那为什么我们不曾听说过它，并且市面上也没有PD-L2抑制剂用于肿瘤治疗呢？

这还要从PD-L2在免疫治疗中的功能说起。既然PD-1可以同时对接PD-L1和PD-L2，PD-L1与PD-L2也不甘于只和PD-1对接，它们也会找寻专属于自己的“伙伴”（PD-L1为CD80，PD-L2为RGMB）。

这两个独特“伙伴”的存在就导致了PD-L1和PD-L2巨大的差距。PD-L1与CD80结合对T细胞同样是起到限制作用，而PD-L2与RGMB的结合则会促进T细胞功能的活化。也就是说，PD-L2是一个“双面间谍”，它的存在既会抑制T细胞的活化又会促进T细胞的活化，如果单纯抑制PD-L2，未必会达成促进T细胞活化的目的。

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此外，在动物模型中显示，PD-L1与PD-L2相比会起到更加主要的免疫抑制作用，也就是说抑制PD-L1更能达到解除免疫抑制的作用。

结果不明加之效果不佳导致了PD-L2抑制剂无法单独用于免疫治疗，因此我们也就鲜有机会对PD-L2进行了解。

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PD-L2真的一无是处吗？
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既然在治疗中PD-L2无法作出太多贡献，那么在其他方面PD-L2还能有证明自己的机会吗？还真有！

2017年，在《Clin Cancer Res》上发表了一篇名为《PD-L2 Expression in Human Tumors: Relevance to Anti-PD-1 Therapy in Cancer》的文章首次发现了PD-L2的表达水平与PD-1单抗pembrolizumab治疗头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的临床疗效密切相关。

研究人员对KEYNOTE-012研究中172例接受pembrolizumab治疗的复发或转移性HNSCC患者的组织样本进行了回顾性分析，发现PD-L1和PD-L2表达均为阳性的患者的ORR为27.5%，PD-L1表达阳性而PD-L2表达阴性的患者ORR仅为11.4%，前者是后者的2倍，提示同时抑制PD-L1和PD-L2可能会提高临床应答率。此外，PD-L2表达阳性患者治疗后mPFS和mOS都要长于PD-L2表达阴性的患者，这种预测作用独立于PD-L1的表达情况。这一结果提示PD-L2的表达水平可以作为补充信息，和PD-L1的表达水平一起作为预测抗PD-1疗法临床疗效的检测指标。

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在得到上述研究的启示后，一位日本教授在《British Journal of Cancer》上发表的回顾性研究也阐述了PD-L2的表达对于食管癌预后会产生影响。PD-L2的表达水平也可以作为补充信息，和PD-L1的表达水平一起作为预测食管癌抗PD-1疗法临床疗效的检测指标。

当然，仅从这两项研究我们还无法判断PD-L2是否足够成为预测PD-1抑制剂疗效的关键因子，但其在免疫治疗中所发挥的作用还是可见一斑的。

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此外，还有科学家正在探索PD-L2抑制剂与PD-L1抑制剂联合使用的可能性，也许联合用药能让PD-L2抑制剂找到自己真正的归属。

总之，PD-L2作为一个还在发展中的免疫检查点分子，无论是用于抗PD-1抑制剂疗效的辅助预测还是联合用于免疫治疗当中，都有较为广阔的探索空间，相信在未来它会为肿瘤治疗带来属于它的价值。