pi3k/akt/mtor通路药物再整理

pi3k/akt/mtor通路激活之于乳腺癌，既与雌激素、HER2并驾齐驱为其主驱动；又为内分泌药物、HER2药物、化疗药耐药之主因；无论如何强调皆不为过。
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" V: \1 @  _( K1 m. T
6 O3 c6 z+ s1 }7 ~6 a+ q( l% A- G

0 {& N0 @! w' _& I# w6 y. L4 G第一部分 PI3K/MTOR 双重抑制剂


一、Dactolisib (BEZ235)
8 J% ?$ M3 `) ~" q6 D0 {5 Q+ V2 E
Dactolisib (BEZ235, NVP-BEZ235) 是一种双重ATP竞争性 PI3K 和 mTOR 抑制剂，在无细胞试验中，抑制 p110α/γ/δ/β 和 mTOR(p70S6K) 的 IC50 分别为 4 nM /5 nM /7 nM /75 nM /6 nM。 在 3T3TopBP1-ER 细胞中抑制 ATR，IC50 为 21 nM，而对 Akt 和 PDK1 的抑制作用很弱。Dactolisib可诱导自噬并抑制HIV-1的复制。
4 `  W+ c- F( H
1、cas号：915019-65-7

/ G# Z# L( G! A2、分子量：469.55

9 ~2 O( i  J" ?# g- `3、用法用量：联药用时，每天一次，每次剂量不超过600毫克 （《Phase 1/1b dose escalation and expansion study of BEZ235, a dual PI3K/mTOR inhibitor, in patients with advanced solid tumors including patients with advanced breast cancer》： The MTD of BEZ235 in combination with trastuzumab was 600 mg/day. ）

4、常见副作用：恶心呕吐、腹泻、高血糖、肺炎、口腔溃疡


. v1 U/ \" b8 F: R* }! |! I! M

: W5 W2 s. `/ s. [( `$ k' u二、PF-04691502 (PF4691502)
) U8 B  w3 ], z7 U  S5 \" K" y
/ y0 y- H7 _1 ~  ?PF-04691502 (PF4691502) 是一种ATP竞争性的PI3K(α/β/δ/γ)/mTOR双重抑制剂，在无细胞试验中Ki为1.8 nM/2.1 nM/1.6 nM/1.9 nM和16 nM。

/ |6 z$ [( b& g1、cas号：1013101-36-4
* w: {/ o/ e8 w1 U$ v& I
2、分子量：425.48
* p) [2 ~. `8 R# F& Z/ ]5 t7 I) d
3、用法用量：每天一次，每次不超过8毫克。（《Phase I study of PF-04691502, a small-molecule, oral, dual inhibitor of PI3K and mTOR, in patients with advanced cancer》：Daily oral administration of PF-04691502 was tolerable at 8 mg orally once daily, with a safety profile similar to other PI3K/mTOR inhibitors.）
# D# U& T' B0 s4 y7 \: A
4、常见副作用：恶心呕吐、腹泻、高血糖、肺炎、口腔溃疡
. \& ^4 |% K9 S: B( Y
3 u4 e& W5 X! v& S

2 t0 b, {0 A, |  T# _

" A5 {2 o9 {) g$ S: i* s3 i3 E三、VS-5584 (SB2343)

VS-5584 (SB2343)是一种有效的，选择性，PI3K/mTOR双重抑制剂，抑制mTOR和PI3Kα/β/δ/γ，IC50分别为3.4 nM和2.6-21 nM。
9 t& l  c' S; I4 Z
  _! s7 ]: V$ ^; M- Q' o* T  P1、CAS号：1246560-33-7
5 p4 J- h: U9 ?! ]& }
+ j) l6 n% f) h- x8 i* a2、分子量：354.41
- Y1 a6 A% _  r# E; h
, P  W( g# V% Q" E/ U3 C  r5 b2 |7 c3、用法用量：在临床试验 NCT02372227中，用法是Starting dose of VS-5584 will be 20mg taken once daily, 3x/week of each 21 day cycle. 每周吃三天，每天 一次，每次低剂量是20毫克，高剂量没有披露。
在VS-5584联合吉非替尼的小鼠动物试验里，小鼠VS-5584剂量是 11毫克每公斤，耐受良好。（《VS-5584, a novel and highly selective PI3K/mTOR kinase inhibitor for the treatment of cancer》： Monotreatment of NCI-N87 tumor-bearing mice with VS-5584 at 11 mg/kg or gefitinib at 150 mg/kg resulted in a TGI of 88% and 17% (P < 0.001; Fig. 4E; structure of gefitinib is shown in Fig. 4F), which was only statistically significant for VS-5584. Combination therapy at the same dose levels resulted in a TGI of 121% (P < 0.001). The Clarke’s combination index was −0.1 indicating synergism (14). The combination was very well tolerated with no significant body weight loss (data not shown). Our data show that this tumor is highly sensitive to VS-5584 as a single agent and that the drug can act synergistically with gefitinib.）

5、常见副作用：恶心呕吐、腹泻、高血糖、肺炎、口腔溃疡
/ S" e+ F  K* Z1 T. l


6 B9 f0 I* S; X四、Bimiralisib (PQR309)
/ p: W: K& d. b5 d( C# C0 A8 M
Bimiralisib (PQR309) 是一种有效的，可渗透脑的，PI3K/mTOR 抑制剂，抑制 PI3Kα, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3Kγ 和 mTOR，IC50 分别为 33 nM，451 nM，661 nM，708 nM 和 89 nM。

1、cas号：1225037-39-7

. D/ N: n/ t& l$ E6 B2、分子量：411.38
4 a5 J0 X) U# L! m3、用法用量：Bimiralisib (PQR309) 在 NCT02850744 临床试验中的剂量是80mg capsules p.o. once daily 每天一次，每次80毫克。
5 G1 O  y! `4 N7 l) J
6 ]* Y/ [% E/ h. g  r9 o5 r- V4、常见副作用：高血糖、中性粒细胞减少症、血小板减少症、腹泻。
' `1 C- i9 n1 C; M5 N. H
* V& F3 ]# e4 o7 O


五、Apitolisib (GDC-0980)

Apitolisib (GDC-0980, RG7422, GNE 390)是一种有效的，I型PI3K抑制剂，作用于PI3Kα/β/δ/γ，无细胞试验中IC50分别为5 nM/27 nM/7 nM/14 nM，也是mTOR抑制剂，无细胞试验中Ki为17 nM。
, X& P7 `' o1 K' ]
) n8 |- l4 X0 u% a  c1、cas号：1032754-93-0
8 J; u1 U/ |+ |4 W# K' x
2、分子量：498.6

( U: K4 f  B* k, `" x, A3、用法用量：Apitolisib (GDC-0980)在一些临床试验中的单药用法是每天一次，每次40毫克。（《Randomized Open-Label Phase II Trial of Apitolisib (GDC-0980), a Novel Inhibitor of the PI3K/Mammalian Target of Rapamycin Pathway, Versus Everolimus in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma》：apitolisib 40 mg once per day）。联用时应减少剂量。
$ b# d* G2 q* d2 k5 x
- i6 H4 j. }+ J" g6 q: |9 [4、常见副作用：高血糖、皮疹、肺炎、腹泻等
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4 y# H  t, k# i- z  i
$ c& z5 Z8 F( {+ p. E; Z

+ s/ I  n5 V  c9 @* ?六、Samotolisib (LY3023414)
1 y( M$ v- B" I4 d) a1 F
/ Y# ?3 v* E# c* h) o1 [$ gSamotolisib (LY3023414) 有效且选择性地抑制 PI3Kα，PI3Kβ，PI3Kδ，PI3Kγ，DNA-PK，和 mTOR ，IC50 分别为 6.07 nM，77.6 nM，38 nM，23.8 nM，4.24 nM，和 165 nM。在低纳摩尔浓度下，Samotolisib 有效抑制 mTORC1/2。


) K, i: H8 L& H5 p, r4 g1、CAS号：1386874-06-1

' K/ _  _# t; C5 R" L2、分子量：406.48

3、用法用量：每天两次，每次200毫克。（“All patients received LY3023414 at the recommended dose of 200 mg orally twice daily, administered without interruption on a 21-day cycle.”《Phase 2 study of LY3023414 in patients with advanced endometrial cancer harboring activating mutations in the PI3K pathway》）
, h6 t( ]6 g$ F! A3 S( y
, q# g, r( f7 X! x) L8 h8 [4、常见副作用：贫血、高血糖、白蛋白低、血磷酸低、转氨酶高、恶心、低钾、低钙
0 U1 V1 W$ D$ h7 m* y' |

% T+ @8 A3 T; a
: I( b% h4 l3 N! I4 \' Z, ^


8 D/ _9 r; f" R2 ]/ m/ r0 j% ~七、Omipalisib (GSK2126458)

Omipalisib (GSK2126458) 是一种口服有效的，高选择性的 PI3K 抑制剂，抑制 p110α/β/δ/γ，mTORC1/2 的活性，Ki 值分别为 0.019 nM/0.13 nM/0.024 nM/0.06 nM 和 0.18 nM/0.3 nM。
; W0 t4 v* ~; l

1、CAS号：1086062-66-9

" S6 b' r9 a# j/ Z2、分子量：505.5
" t* d+ M# `0 l6 D8 G  d7 `+ g: |* W
4 I  v" ~" v0 n) `5 \3、用法用量：可考虑每天两次，每次1毫克。（“Although the MTD of GSK458 was 2.5 mg once daily, twice-daily dosing may increase duration of target inhibition. Fasting insulin and glucose levels served as pharmacodynamic markers of drug exposure. ”《First-in-Human Phase I Study of GSK2126458, an Oral Pan-Class I Phosphatidylinositol-3-Kinase Inhibitor, in Patients with Advanced Solid Tumor Malignancies》“Two MTDs were established for the continuous daily dosing: 2 mg of GSK458 with 1.0 mg of trametinib or 1.0 mg of GSK458 with 1.5 mg of trametinib ”《A phase Ib dose-escalation study of the MEK inhibitor trametinib in combination with the PI3K/mTOR inhibitor GSK2126458 in patients with advanced solid tumors》）
. Z+ ?4 f  ~- N
) e) \# ^3 ]! M/ O! i# `/ L' W" g$ Z4、常见副作用：腹泻、高血糖、恶心、呕吐、厌食、皮疹、疲劳


9 V/ i; X7 d. @' {+ _3 r
3 ]9 }- b5 i5 J
八、Paxalisib (GDC-0084)

Paxalisib (GDC-0084) 是一种能透过血脑屏障的 PI3K 和 mTOR 抑制剂，抑制 PI3Kα，PI3Kβ，PI3Kδ，PI3Kγ 和 mTOR，Ki 值分别为 2 nM，46 nM，3 nM，10 nM 和 70 nM。
3 ]# j7 m1 a) z9 `% E8 G" y- h
1、CAS号：1382979-44-3
1 b8 r# {! v% `1 p
2、分子量：382.42
- o. n" `( z- v/ @; \
( ^+ w2 R* Q% F$ \7 b7 O) r: X9 b2、用法用量：每天一次，每次不超过45毫克。（“The MTD was determined to be 45 mg GDC-0084 given orally once daily in 28-day cycles.”《First-in-Human Phase I Study to Evaluate the Brain-Penetrant PI3K/mTOR Inhibitor GDC-0084 in Patients with Progressive or Recurrent High-Grade Glioma》）

+ R  h6 y3 D0 X4 F
4、常见副作用：疲劳、高血糖、恶心、皮疹、高甘油三酯血症、粘膜炎、低磷血症、食欲下降、腹泻




) x' r$ ^" g% x" s, l
% m& _  W! E7 y1 p. F7 H! G0 R/ [九、Voxtalisib (XL765)
# `3 ^$ a0 k7 O* x  K
: O$ W2 K7 g0 h: e( yVoxtalisib (XL765) 是一种有效的 PI3K 抑制剂，抑制p110α，p110β，p110γ 和 p110δ，IC50 分别为 39, 113, 9 和 43 nM，也抑制 DNA-PK (IC50=150 nM) 和 mTOR (IC50=157 nM)。Voxtalisib (XL765) 抑制 mTORC1 和 mTORC2，IC50s 分别为 160 和 910 nM。


9 a' x  E' f5 H0 V+ M0 S( X9 q1、CAS号：1123889-87-1
" _( [6 V6 c( f$ l3 F- L
7 {) o3 S: d/ z/ A; e2、分子量：599.65686
2 b, A- V' u0 @( r; V* Z
& R! K; L" k- a8 g6 ^0 I. F3、用法用量：每天两次，每次不超过50毫克。（“MTDs were determined to be pilaralisib tablets 400 mg once daily (QD) or voxtalisib capsules 50 mg twice daily in combination with letrozole tablets 2.5 mg QD.”《Phase I/II dose-escalation study of PI3K inhibitors pilaralisib or voxtalisib in combination with letrozole in patients with hormone-receptor-positive and HER2-negative metastatic breast cancer refractory to a non-steroidal aromatase inhibitor》）


4、常见副作用：恶心、腹泻、呕吐、转氨酶升高、高血糖、疲劳、粘膜炎、厌食
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第二部分  pik3ca抑制剂

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5 X" M7 f$ T5 A5 ?3 e一、Alpelisib 阿培利司
- @* d- y8 a5 g9 S& g* h
Alpelisib (BYL-719) 抑制 p110α、p110γ、p110δ、p110β 的 IC50 分别为 5 nM，250 nM，290 nM，1200 nM。

) \- S. d# f/ r2 }3 p6 g: O5 Y1、cas号：1217486-61-7
9 a# I2 X2 [0 q) s
2、分子量：441.47
  b. F9 o( l. K
3、用法用量：每日口服一次300mg。起始剂量每日一次300mg，首次减量每日一次250mg，第二次减量每日一次200mg。
" b, D; r4 a3 s& l9 ~1 N% w7 I% `
4、常见副作用：高血糖，肺炎，恶心，呕吐，极度疲劳，食欲下降，腹泻


, D0 W2 N$ V, n; t1 }$ S. O) o7 b

二、Inavolisib (GDC-0077)

Inavolisib (GDC-0077, RG6114, RO-7113755) 是一种有效的 PI3K alpha (PI3Kα) 选择性抑制剂，IC50 为 0.038 nM。
2 P; Q" q3 v. T( Q, d
8 V, W# q8 S1 v' p. ]
1、CAS号: 2060571-02-8

" ~# b8 c$ u9 B% p1 {2 O. |2、分子量：407.37

9 ^+ D8 ^' e; N0 s% [( F3、用法用量：每天一次，每次9毫克。（NCT05646862：Participants will be administered a 9 milligram (mg) inavolisib tablet orally once a day (PO QD) on Days 1-28 of each 28-day cycle.）
3 U' z6 B! Q! o! B9 |
4、常见副作用：高血糖，肺炎，恶心，呕吐，极度疲劳，食欲下降，腹泻
9 x' q; \8 I2 P& L; X: T




. B" v, u" [2 @; A3 c1 W  H* t* ?
9 O; z, O# b: [/ e& o' X8 H
% x' X$ B% I1 L1 [1 Q' ~# Q3 ~
第三部分 AKT抑制剂

一、Afuresertib (GSK2110183)

1 u3 ?3 b2 L4 sAfuresertib (GSK2110183)是一种有效的，口服生物可利用的 Akt 抑制剂，对Akt1，Akt2，和 Akt3 的 Ki 分别为 0.08 nM，2 nM，和 2.6 nM。

7 A  @0 o) G3 p1、CAS号：1047644-62-1
2 S: ^. Q- y  R7 e: b
2、分子量：427.32
; P. h; q- E6 F$ w  ]8 o
3、用法用量：每天1次，每次50毫克；28天里，吃1-10天，停18天不吃。（《Phase I study of the MEK inhibitor trametinib in combination with the AKT inhibitor afuresertib in patients with solid tumors and multiple myeloma》：50 mg afuresertib (Days 1-10 every 28 days)）

" Z, {, J6 h0 g& \& j0 N7 I4、常见副作用：皮疹、恶心呕吐、腹泻、高血糖、肺炎、口腔溃疡



* T/ h8 |5 Q% a8 m. P* Z: [) e
二、Capivasertib (AZD5363)

Capivasertib (AZD5363)有效抑制Akt(Akt1/Akt2/3)的所有亚型，在无细胞试验中IC50为3 nM/8 nM/8 nM
; P( n! ^6 \4 {% s8 k4 i/ v) K
5 l- H+ G3 @2 R# o1、CAS号：1143532-39-1

2、分子量：428.92
( y8 T4 a0 y: n( Z
3、用法用量：每天两次，每次400毫克；每周吃药4天，停药3天。（《Fulvestrant plus capivasertib versus placebo after relapse or progression on an aromatase inhibitor in metastatic, oestrogen receptor-positive, HER2-negative breast cancer (FAKTION): overall survival, updated progression-free survival, and expanded biomarker analysis from a randomised, phase 2 trial》：capivasertib 400 mg or matching placebo, orally twice daily on an intermittent weekly schedule of 4 days on and 3 days off）
" Z! t  O, ~- l* v+ \) L" n
4、常见副作用：皮疹、恶心呕吐、腹泻、高血糖、肺炎、口腔溃疡


7 K. Z6 w0 S. X0 y; j6 @

. A$ h8 Q( E. @! T% v% u* ]

三、Ipatasertib (GDC-0068)

) I2 S4 N% `" J$ }7 i: fIpatasertib (GDC-0068, RG7440)是一种高选择性的pan-Akt抑制剂，靶向作用于Akt1/2/3，在无细胞试验中IC50为5 nM/18 nM/8 nM

1、CAS号：1001264-89-6

2、分子量：458
  }: }% P- I# G
' t, k2 U5 F& M7 w! P7 d+ R6 K  b3、用法用量 ：每天一次，每次400毫克。（《Ipatasertib plus paclitaxel for PIK3CA/AKT1/PTEN-altered hormone receptor-positive HER2-negative advanced breast cancer: primary results from cohort B of the IPATunity130 randomized phase 3 trial》：ipatasertib (400 mg, days 1-21) ）

1 V! d% D  |( a7 m- ]' k0 F/ v7 k# Z4、常见副作用：皮疹、恶心呕吐、腹泻、高血糖、肺炎、口腔溃疡


( R6 \6 @8 e6 j  n, g6 ~) u1 a
: ?7 |/ H7 Z5 F8 S6 a, T% Q
" V# r! O6 n! k; e+ C( f( i
. ^2 N" c% l- k! W9 n四、Miransertib (ARQ-092)
- w- `& P" K. i5 O4 i
, [# x3 [5 w6 P# O' {% c* c3 ZMiransertib（ARQ-092）是一种有效的、选择性的和口服可生物利用的 Akt 变构抑制剂，其对Akt1、Akt2和Akt3的IC50值分别为2.7 nM、14 nM和8.1 nM。
- J6 {% m- _5 }, m6 ^1 H
$ ]  [8 ]. K# k6 r1、CAS号：1313881-70-7

6 P) G% ^7 o$ a  ~  a2、分子量：432.52
- ^) T- k& x, `0 b  ]
7 s0 N: Q- t3 ~5 n  \0 z* |3、用法用量：每天30-60毫克。（《Pharmacodynamic Study of Miransertib in Individuals with Proteus Syndrome》：A classic dose escalation strategy was used to determine a maximum tolerated dose in adults of 30–60 mg/day for continuous dosing.）

6 C% V4 q1 T1 J5 f6 Z4、常见副作用：皮疹、恶心呕吐、腹泻、高血糖、肺炎、口腔溃疡




- r; T4 i- T- P2 U


五、MK-2206


MK-2206 是一种高度选择性的Akt1/2/3抑制剂，在无细胞试验中IC50分别为8 nM/12 nM/65 nM
0 n! P; a" Y  b/ y1 B
/ z1 X. w" j  `4 V1、CAS号：1032350-13-2
8 H1 D) s0 J" I) \& y: \
) l( }( ~6 K# p7 V& m' e1 F2、分子量：443.94

3、用法用量：每周一次，每次135毫克。（《Phase II, 2-stage, 2-arm, PIK3CA mutation stratified trial of MK-2206 in recurrent endometrial cancer》：The first 18 patients were treated with MK-2206 200 mg weekly. Due to unacceptable toxicity, dose was reduced to 135 mg. ）
6 c4 `6 _, \" h9 k, ~* X. `
- T, b' l1 w  t* R
# L$ }8 c! ?$ W; r7 d4 F$ I4、常见副作用：皮疹、恶心呕吐、腹泻、高血糖、肺炎、口腔溃疡
4 I, S% X# c. [/ o5 J% O" ^8 R

2 L* r/ P! g+ J# t% x8 ~: _1 X5 D



第四部分、分子量小的MTOR抑制剂

一、AZD8055

AZD8055是一种新型的，ATP竞争性mTOR抑制剂，在MDA-MB-468 细胞中IC50为0.8 nM

1、CAS号：1009298-09-2
! ]( i" q8 A& ^
2、分子量：465.54
0 u: z2 L' F, S' p6 Y
  X- |1 b+ }: N0 B3、用法用量：单药时每天两次，每次90毫克。联药时应该减量。（《Safety and tolerability of AZD8055 in Japanese patients with advanced solid tumors; a dose-finding phase I study》：The 90 mg BID dose was considered as tolerated in Japanese patients but higher doses were not investigated as this dose was also the maximum tolerated dose in Western patients. ）
( D! r4 [, r! b! X$ M  v0 H6 E9 s
# g( f- X5 \' M/ O3 o4、常见副作用：肝转氨酶升高



9 @# i( g1 y0 H* V3 L3 `1 t
* z# e9 k2 S5 ~7 Z2 `二、Sapanisertib (MLN0128)

# V- i4 b1 V, O. ~Sapanisertib (MLN0128, INK 128, TAK-228) 是一种有效的，选择性mTOR抑制剂，在无细胞试验中IC50为1 nM；与Rapamycin相比，优先抑制mTORC1/2，且对促侵袭基因敏感。

1、CAS号：1224844-38-5

2、分子量：309.33

3、用法用量：每天一次，每次4毫克。（《Sapanisertib plus Fulvestrant in Postmenopausal Women with Estrogen Receptor-Positive/HER2-Negative Advanced Breast Cancer after Progression on Aromatase Inhibitor》）

" T- k4 g2 d# ^  g* M3 O4、常见副作用：疲劳、腹泻、恶心呕吐、皮疹
2 Y) z: p) u& ]% z( G! E
- W/ O2 w' [+ r7 B2 s! ?4 P$ l

( L6 b+ X( ~( @2 v; C
. C3 s3 H0 L: n6 h/ y* t- G

& K7 H/ \8 o- E0 l
三、Vistusertib (AZD2014)
! w/ H4 J2 Y( F  U
Vistusertib (AZD2014) 是一种新型 mTOR 抑制剂，无细胞试验中IC50为2.8 nM

1、CAS号：1009298-59-2

2、分子量：462.54
$ R( @' G1 M, o: H4 a% X' {0 T
3、用法用量：每天两次，每次50毫克。（《Efficacy and Safety of Weekly Paclitaxel Plus Vistusertib vs Paclitaxel Alone in Patients With Platinum-Resistant Ovarian High-Grade Serous Carcinoma: The OCTOPUS Multicenter, Phase 2, Randomized Clinical Trial》：plus oral vistusertib (50 mg twice daily) ）
! T9 L, [0 {2 d) A( G3 h1 ^
0 m  u' Q& }) ]; _4、常见副作用：乏力、恶心呕吐、腹泻、肺炎、口腔溃疡、高血糖