首个针对ESR1突变口服内分泌药物获批，一年无进展生存率...
作者：seacat
1月27日，美国FDA批准Elacestrant（暂译艾拉司群）用于患有 ER 阳性、HER2 阴性、ESR1 突变的晚期或转移性乳腺癌的绝经后女性或成年男性，在至少一种内分泌治疗耐药后的治疗。这是首个获批的口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）。III期临床研究EMERALD的研究结果显示在内分泌治疗耐药的ESR1 突变患者中，艾拉司群组的中位无进展生存期（PFS ）为 3.8 个月，而氟维司群或芳香化酶抑制剂组为 1.9 个月，艾拉司群组12个月PFS率达26.8%，远超氟维司群或芳香化酶抑制剂组的8.2%。
氟维司群使用不便，克制不了ESR1突变
选择性雌激素受体降解剂（SERD）是直接靶向雌激素受体（ER）的内分泌治疗药物，这类药物与肿瘤细胞表面的ER结合，形成不稳定的复合物，降低了ER的稳定性，使其被细胞正常的蛋白降解机制降解，从而降低肿瘤细胞的ER水平，抑制依赖雌激素的肿瘤细胞增殖。
我们比较熟悉的SERD是氟维司群，这是首个上市的SERD，需要肌肉注射，即需要打针，使用上相对不方便，更重要的是氟维司群治疗ESR1突变患者的疗效不佳。ESR1突变是常见的内分泌治疗继发耐药突变，就是初始芳香化酶抑制剂治疗耐药后常常会出现ESR1突变，也会导致后续的芳香化酶抑制剂（依西美坦等）、氟维司群疗效下降。因此临床上需要能克制ESR1突变的内分泌治疗药物，以提高后续内分泌治疗的疗效。
艾拉司群治疗耐药的ESR1突变患者优于氟维司群等现有疗法
艾拉司群是一种新型口服SERD，临床前的细胞研究结果显示艾拉司群对CDK4/6抑制剂、氟维司群耐药乳腺癌细胞有明显抑制剂作用。
EMERALD是一项随机对照、开放标签、全球多中心临床研究，纳入478 例患有 ER 阳性、HER2 阴性晚期或转移性乳腺癌的绝经后女性和男性，其中 228 例患者具有 ESR1 突变。ESR1 突变状态使用 Guardant360 CDx检测血液中的ctDNA确定，纳入的ESR1突变仅限于配体结合域中的 ESR1 错义突变。
入组患者要求先前接受过一到两个内分泌治疗方案，（需包括CDK4/6抑制剂），并耐药进展。实际上所有入组患者先前都接受过CDK4/6抑制剂治疗，还有22.2%的入组患者先前接受过化疗。大部分入组患者（70%左右）都存在内脏转移。可以说入组的患者都接受过标准的一线内分泌治疗，进展后病情相对重一些，内脏转移比例较高。
入组患者被随机分配 (1:1)接受每天一次随餐口服艾拉司群345 mg (艾拉司群组，n=239) 或研究者选择的内分泌治疗 (SOC组，n=239)，其中包括氟维司群 (n=166) 或芳香化酶抑制剂 (n=73) ，芳香化酶抑制剂包括阿那曲唑、来曲唑、依西美坦。
EMERALD主要疗效结果指标是无进展生存期（PFS），研究结果显示在全体入组患者和 ESR1 突变患者亚组中观察到 PFS 的统计学显著差异。
在 228 例 (48%) 有 ESR1 突变的患者中，艾拉司群组的中位 PFS 为 3.8 个月（95% CI：2.2，7.3），SOC组为 1.9 个月（95% CI：1.9，2.1）。风险比 为 0.55 ，2 侧 p 值 = 0.0005），这意味着艾拉司群组的疾病进展和死亡风险相比SOC降低了45%。另外艾拉司群组的PFS获益也较为持久，12个月PFS率为26.8%，而SOC组仅为8.2%。
对 250 例 (52%) 无 ESR1 突变患者的 PFS 探索性分析显示 HR 为 0.86（95% CI：0.63，1.19），未达统计学显著差异，这表明全体入组患者的PFS改善主要归因于ESR1 突变患者的PFS改善。
图一 全体入组患者（A）和ESR1突变（B）患者的PFS曲线，蓝色曲线为艾拉司群组，红色曲线为SOC组
留意上图两组曲线在初始两个月内粘合并陡峭地下降，提示两组都有部分患者(约40%)因对内分泌治疗不敏感而迅速进展，而两个月后两组曲线明显分开，显示了在内分泌治疗敏感患者中艾拉司群的优势。
在艾拉司群和氟维司群的单独对比中，不论是全体患者和ESR1突变患者，艾拉司群组的PFS依然占优势：全体患者：2.8 个月vs 1.9 个月; ESR1突变患者 3.8个月 vs 1.9 个月。
此外亚组分析显示，在先前接受过氟维司群治疗的患者中，艾拉司群组相比SOC组的PFS依然有改善趋势（HR 0.67395%CI：0.438，1.029）。
图二 全体入组患者（C）和ESR1突变（D）患者的PFS曲线，蓝色曲线为艾拉司群组，红色曲线为氟维司群组
总生存期（OS）方面仍未成熟，OS中期分析显示在全体入组患者中，艾拉司群组与SOC组OS相比较的HR 为 0.75（95% CI，0.54 至 1.04；P = 0.08)；在ESR1突变患者中，两组的OS HR 为 0.59（95% CI，0.36 至 0.96；P = 0.03，无显著性）。从上述OS数据看在ESR1突变患者中艾拉司群组的OS获益趋势较在全体患者中明显。
图三 全体入组患者（A）和ESR1突变（B）患者的OS曲线，蓝色曲线为艾拉司群组，红色曲线为SOC组
艾拉司群组与 SOC组最常见的不良反应分别包括：恶心（35.0% vs 18.8%）、疲劳（19.0% vs 18.8%）、呕吐（19.0% vs 8.3%）、食欲下降（14.8% vs 9.2%）和关节痛 (14.3% vs 16.2%）。64 例 (27.0%)艾拉司群组患者和 47 例 (20.5%) 接受 SOC组患者发生了 3/4 级不良反应。
艾拉司群组最常见的 3/4 级 AE 是恶心（6 例患者，2.5%）、背痛（6 例患者，2.5%）和ALT 升高（5 例患者，2.1%），SOC组则为恶心、疲劳、腹泻和AST 增加（每种不良反应均为两例患者 ）。不良反应导致艾拉司群组的 15 例患者 (6.3%) 和 SOC 组的 10 例患者 (4.4%) 停止治疗。
研究者评估的与治疗相关不良反应，在艾拉司群组中有150 例患者 (63.3%) ，在SOC 组中有100 例患者 (43.7%) ，严重程度为 3/4 的治疗相关不良反应分别发生在 17 例 (7.2%) 和 7 例 (3.1%)患者。两组均未报告评估为与治疗相关的死亡。
总的来说艾拉司群的安全性较好，停止治疗的患者比例较低，没有观察到心脏和眼部毒性，相比SOC组增加的主要是胃肠道的不良反应，这是由于SOC组主要用药为氟维司群，是肌肉注射药物，胃肠道不良反应较低。实际上艾拉司群组、氟维司群组和芳香化酶抑制剂组分别有8.0%、3.7%和10.3%的患者需要接受止吐药物治疗，艾拉司群组与同为口服药的芳香化酶抑制剂组相比，需要接受止吐药物治疗的患者比例更低。
先前CDK4/6抑制剂治疗超1年的ESR1突变患者，艾拉司群疗效更佳？
SABCS 2022会议上，EMERALD研究再次发布先前接受CDK4/6抑制剂治疗持续时间对PFS影响的数据分析结果。
分析结果显示，全体入组患者中艾拉司群的PFS获益与先前接受CDK4/6抑制剂的治疗持续时间没有明确的正相关关系。
对于ESR1突变患者而言，先前接受CDK4/6抑制剂治疗持续时间＞12个月的患者中才有明显的PFS获益：先前CDK4/6抑制剂治疗持续时间在12-18个月之间的患者，艾拉司群组的中位PFS为5.49个月，而SOC组仅1.84个月，而先前CDK4/6抑制剂治疗持续时间≥18个月的患者，艾拉司群组的中位PFS更高达8.61个月，而SOC组仅为2.10个月。
这个研究结果似乎提示先前CDK4/6抑制剂治疗持续时间越长的ESR1突变患者，越可能是内分泌治疗敏感的患者，后续艾拉司群的疗效更好，不过这个分析的样本量比较小，有待更大规模的研究进行验证。
图四 先前CDK4/6抑制剂治疗持续时间对PFS的影响，上为全体入组患者，下为ESR1突变患者，Elacestrant为艾拉司群组
总结，艾拉司群是近20年来首款获批的口服SERD，也是近20年来二、三线内分泌治疗疗效的一次明显提升。虽然由于在EMERALD研究的治疗早期有相当一部分患者快速进展导致两组的中位PFS数值看起来都不高，但艾拉司群组的疗效持久性明显有提高，ESR1突变患者的6个月和12个月的PFS率达到40.8%和26.8%，都明显高于SOC组。
此外艾拉司群作为口服药，在新冠疫情阴影仍未褪去的时代，将为患者提供更安全、方便的用药选择。
最后在EMERALD研究中我们可以看到两组均有相当一部分（约40%）患者在2个月内快速进展，说明一、二线内分泌治疗耐药后有相当一部分患者的肿瘤已经不仅仅依赖ER通路，单药内分泌治疗并不适合这些患者，这些患者更需要基于内分泌治疗的联合用药方案（如联合PI3K抑制剂），而疗效更高的艾拉司群有可能作为这些联合用药方案中的内分泌治疗部分的药物。
参考文献 FDA approves elacestrant for ER-positive, HER2-negative, ESR1-mutated advanced or metastatic breast cancerhttps://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-elacestrant-er-positive-her2-negative-esr1-mutated-advanced-or-metastatic-breast-cancerFrancois-Clement Bidard et al. Elacestrant (oral selective estrogen receptor degrader) Versus Standard Endocrine Therapy for Estrogen Receptor–Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Negative Advanced Breast Cancer: Results From the Randomized Phase III EMERALD TrialDOI: 10.1200/JCO.22.00338 Journal of Clinical Oncology 40, no. 28 (October 01, 2022) 3246-3256. Bardia A et al. EMERALD phase 3 trial of elacestrant versus standard of care endocrine therapy in patients with ER+/HER2- metastatic breast cancer: Updated results by duration of prior CDK4/6i in metastatic settingopen_in_new. Presented at SABCS 2022.
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