MET扩增或过表达一网打尽，谷美替尼新数据惊艳亮相
作者：seacat
谷美替尼（代号SCC244）是中科院上海药物研究所与上海海和药物合作研发的MET抑制剂，今年2月谷美替尼的上市申请已获国家药品监督管理局受理，并被纳入优先审评，拟定适应症为：具有MET14外显子（METex14）跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。
今年ESMO亚洲大会上报道了谷美替尼的两项研究结果，分别是联合奥希替尼治疗MET扩增的EGFR靶向药耐药患者；单药治疗MET过表达的EGFR野生型非小细胞肺癌患者，两项研究均显示谷美替尼对MET改变患者有确切疗效。
谷美替尼+奥希替尼，MET扩增耐药患者客观缓解率60%
ESMO亚洲大会报道了谷美替尼联合奥希替尼的开放标签 Ib/II 期研究，研究纳入EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者，先前接受过单药EGFR靶向药治疗，第一、二、三代药均可，第一、二代靶向药耐药患者要求T790M突变阴性。MET扩增定义在Ib期阶段是FISH GCN≥4或MET/CEP7 比率≥1.8或MET免疫组化（IHC）2+，这个扩增标准是比较低的，到了II期阶段MET扩增标准有所提高，为FISH GCN≥5或MET/CEP7 比率≥2。
入组患者口服200mg或300mg谷美替尼，每天一次，奥希替尼则为80mg每天一次。结果入组了30例患者，总体的客观缓解率（ORR）为60%（95% 置信区间 ，40.6–77.3），全部为部分缓解，没有完全缓解。30.0%（n=9）的患者为疾病稳定，6.7%（n=2）的患者疾病进展。
经中位11.8 个月的随访，中位无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)分别为 6.9 个月和 16.9 个月。联合治疗的中位缓解持续时间（DoR）为 5.8 个月。
在第一代或第二代EGFR靶向药耐药且 T790M EGFR 突变阴性的 19 例患者中，14例部分缓解，ORR 为 73.7%。
在11例第三代EGFR靶向药耐药患者中，4例患者部分缓解，ORR 为 36.4%。
最常见的治疗相关不良反应是水肿，发生率为 63.3%。其次是白细胞减少症（53.3%）、贫血（46.7%）、血小板减少症（46.7%）、食欲下降（43.3%）、中性粒细胞减少症（43.3%）和天冬氨酸转氨酶升高（43.3%）。
最常见的3级或以上的治疗相关不良反应为血小板减少症（16.7%）和中性粒细胞减少症（16.7%）。6例患者因治疗相关不良事件而停药，没有患者仅由于谷美替尼治疗相关不良反应而停药。
谷美替尼单药治疗MET过表达EGFR野生型患者，缓解率达37.5%
在非小细胞肺癌患者中MET过表达的发生率在5%-75%之间，并且可能与MET扩增同时发生。多项研究表明MET过表达是EGFR野生型非小细胞肺癌患者独立的预后不良因素，可能成为非小细胞肺癌患者潜在的治疗靶点。
ESMO亚洲大会报道了两项谷美替尼治疗MET过表达非小细胞患者的Ib期的汇总分析，纳入分析的患者为EGFR野生型且无METex14跳变，MET IHC≥3+。
分析共纳入32例患者，包括12例拒绝或不适合化疗的初治患者，以及20例接受过≥1线全身抗肿瘤治疗的经治患者。总体患者的ORR为37.5% (95% CI: 21.1， 56.3)，其中初治患者和经治患者的ORR分别为41.7% (95% CI: 15.2， 72.3)和35.0% (95% CI: 15.4， 59.2)。在总体32例患者中，中位DoR为8.3个月(95% CI: 2.8, NE)，中位PFS为6.9个月(95% CI: 3.6, 9.7)，中位OS为16.2个月(95% CI: 10.3, NE)。
32例患者中有10例仅有MET过表达，而无MET扩增（定义为GCN≥4或MET/CEP7≥2），这些患者的ORR为30%（3/10）,而同时具有MET过表达和MET扩增的22例患者中则有9例客观缓解，ORR为40.9%。
小结，ESMO亚洲大会的两项研究提示谷美替尼在MET改变（扩增和/或过表达）非小细胞肺癌患者中有确切疗效，对于EGFR突变患者，谷美替尼为克服MET改变导致的耐药提供了新的治疗选择；而对于仅有MET改变的EGFR野生型患者，单药谷美替尼治疗的疗效与化疗历史数据接近，值得扩大研究规模继续验证疗效。不良反应方面，值得注意的是，除了MET抑制剂常见的外周水肿，谷美替尼还有较多的骨髓抑制不良反应，治疗时应注意监测血象。
参考文献 Yongfeng Yu, et al. 305MO - SCC244 plus osimertinib in patients with stage IIIB/IIIC or IV, EGFR TKI resistant EGFR-mutant NSCLC harboring MET amplification. Presented at ESMO ASIA 2022. Yongfeng Yu，et al. 313P - A pool analysis of MET TKI SCC244 in NSCLC patients with MET overexpression. Presented at ESMO ASIA 2022.
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