跨越十年丨憨叔靶向轮换的感悟及思路
作者：碟子
我们在筷子治疗九周年纪念文章《跨越九年丨憨叔靶向轮换传承和发扬 --筷子奥希替尼轮换纪实》 重点阐述了肺腺癌治疗轮换意义和轮换需要条件。这次针对上次文章中提出的未完成第 5-7 条治疗具体思考和运用来系统总结（点击阅读原文）。再次重申，癌症治疗完全是个体化行为，本文治疗经验也是如此，千万别盲目跟随。
第五条：通透认识所轮换靶向药的靶点，并与患者自身基因突变靶点对应，学会提前思考和布局。要能够学会辨别靶向药的副作用和肿瘤进展的区别。
说到第五条，首先要想到轮换最起码需要有两个有效的靶向药物，这就返回到我们特罗凯缓慢耐药时治疗思路的抉择，见以下要点：
（一）特罗凯缓慢耐药前后治疗思路
01纵隔不放疗
特罗凯治疗复发时，2017 年 4 月 28 日 PETCT 检查：右肺门、隆突、隆突下、隆突前左气管旁等广泛纵隔淋巴转移，FDG 代谢异常升高，最大 SUV11.6。其它肺、 脑、腹部及骨等各部位均无异常。
对此报告曾经的放疗医生提出再次放疗，理由是延迟靶向药使用。而筷子坚定否决这一建议。理由是属于 3B 期，放不完癌细胞，且淋巴细胞属于两面性，既属于癌窝，也属于抗癌基地， 也为我们以后取组织基因检测留有余地，所以我们放弃放疗了。
02（2）延后使用多靶点药物
特罗凯缓慢耐药时，群友们也介绍卡博替尼或者特罗凯加量。我们考虑卡博替尼多靶点使用会使下游通路增加，特罗凯加量也仅能短暂维持，彻底耐药复敏更加无希望了。
（3）争取特罗凯复敏（理由详见第七条）我们依据研究文章概率性来尝试使用三期培美曲塞化疗序贯贝伐单抗维持治疗 7 个月有效，好运还真使特罗凯复敏了，有三代轮换药物。
（二）奥希替尼使用前思路：
01基因确定
2019 年 7 月 18 日 纵隔组织基因检测：EGFR:19 基因突变 43.99%、T790M：27.72%、CTNNB1 ：36.24%、SMAD4 ：59.38% 。2019 年 7 月 29 日 PET-MR：主要异常部位：C7 椎体前缘骨转移瘤 SUV 5.6 ，纵膈多发淋巴结 大者 1.4 CM SUV 11 。
02异质性排除
发现骨转移后，轮换就有难点，如何评估肺部和骨转移异质性？这是轮换成败关键。我们慎重考虑在使用奥希替尼两个月后再次 PETCT 评估：肺纵隔淋巴长径 1.1cm， SUV 6.9，C7 椎体骨病灶较 7 月缩小，SUV4.99。对比之前 PETCT，活性同步下降，确认是同步基因，可以使用三代克服，三代轮换就可以开始了。
03化疗布局：
奥希替尼治疗前基因检测，对我们触动很大，这 CTNNB1 ：36.24%、SMAD4 ：59.38% 癌基因，既是 EGFR 基因突变帮凶，又没有靶向药可以尝试。恍然明白我们特罗凯那么好疗效（三个月后 CR）也奈何不了 14 个月缓慢耐药。
也使我们清楚认识到别看群友们奥希替尼能吃 3-5 年的，基因多样性决定我们不可能和他人相比，能达到奥希替尼平均 10 个月左右有效期已经相当不错了。另外必须未雨绸缪，坚定化疗穿插打击无靶基因及耐药基因的决心。
此外，通过学习了解化疗耐药时间及化疗敏感性不同，所以决定培美和吉西他滨半年轮换穿插， 一是对无靶基因打击，二是延长同类化疗药物使用时间。
04注重脑部药物控制及复查
我们从群友案例中发现脱靶和耐药是脑部转移高发期。而脑部转移会限制更广泛药物使用。对轮换来说，脱靶概率会更高。所以我们牢牢记住群友教训，把控制脑部放在首位。
例如按脑血液浓度来确定单药还是联贝伐，化疗中加入强入脑靶向药物穿插。转换药物时前期勤观察，勤检查，确认靶向有效性。对脑部不适，比如头疼，都查个水落石出。庆幸至今奥希替尼轮换三年多保住脑袋。
（三）靶向药的副作用和肿瘤进展的区别
肿瘤进展：莫名的食欲不振、体重下降;身体出现不明原因的包块;不明原因反复低热;患者原症状加重;肿瘤标志物持续上升。我们对疾病进展除敏感 CA724 和 CA153 外，其它肿瘤指标也间隔检查。发现如果进展其它肿瘤指标在正常范围内也会升高，就会持续关注，检查时间缩短。
查体称重，查体能每次去医院骑车爬桥核实体能改变，我们还发现全部肿瘤指标，进展时均会有快速指标和细微正常指标同步变化。血液 NLR、ALC、LMR 指标关注，也是参考内容，只要细心，不难发现问题。
药物副作用：我们轮换最大获益是副作用轮换，使各种副作用标的得以修复，维护好的体能，延长总生存期。比如筷子奥希替尼的心脏和血小板副作用超级厉害，除减量外，待轮换特罗凯时得以修复；特罗凯和奥希替尼肌酸激酶高，腿酸问题，在培美化疗时恢复正常，阿法替尼腹泻轮换后胃肠功能得以改善，所以三年轮换至今我们保持较好体能，有着良好生活质量。另外鉴别是否为副作用，我们会停三天药加以观察辨别，副作用太大，调整药物剂量，摸索适合自己剂量。
第六条：要把最新研究结果，参与到轮换之中。毕竟当初憨叔所处的时代，药源与目前大不相同，不能机械照搬，并且需要发扬光大。
我们和憨叔年代传承轮换治疗改良靶向药物如下：
（1）传承憨叔 EGFR 和 T790M 动态基因变化此消彼长特点：我们在一、二代，三代之间轮换，依据敏感指标上升幅度判断轮换时间。详见九周年轮换原理文章
（2）贝伐单抗广泛使用：
（3）去除凡德他尼，合理穿插使用化疗药物
（4）边学习边把各类药物掌握，以留后备。例如：卡马替尼（INC280）、卡博替尼（XL184）、乐伐替尼、安罗替尼、阿帕替尼、克唑替尼等等。对免疫虽然看眼花，但也关注中…
第七条：不断更新知识。搜索肺癌治疗公众号相关研究文章，掌握最新研究成果。依据临床研究结果和草根成熟经验相结合探索，而不是自行盲目轮换。学习结果结合实践以下举例：
01（1）特罗凯复敏
一代特罗凯缓慢耐药期间，我们查看很多研究文章，有关化疗后复敏是吸引我们的地方，基本内容大致是假如经过六个月化疗后特罗凯短暂复敏概率 30%，复敏时间为 3 个月左右，假如有十个月间隔，那么会有 10%左右人群复敏，时间比较长久，有近 10 个月，有些尚未结束，这些研究结果给我们信心往这方向努力实践。于是我们用单药培美 500m2 开始为期三期，指标恢复正常结束。主要是舍不得用，留一手后续用。
02（2）贝伐使用、剂量调整、贝伐间歇
贝伐使用：
特罗凯耐药后培美使用后远没达到六个月能使药物复敏，咋办？特罗凯不能使用，培美不舍得使用，于是想到贝伐维持问题。看最多研究文章是贝伐。只看到基因阴性患者，指南作为维持，基因阳性维持案例无。如果贝伐维持，脑部能否控制？最担心就是此事儿。
于是不停查翻文章和听课，始终无解。终于有一次脑部转移教授授课提到：“对于脑部控制，最强是靶向入脑药物，其次是贝伐，虽然还没文献研究，但实践操作还是有效的。” 按这那我们就 开始培美后贝伐维持尝试。起先不放心，每周血检，之后持续拉长时间。这样培美化疗+贝 伐维持 7 个月，特罗凯复敏了，脑部没出问题。
之后和奥希替尼一直轮换三年多至今。现在贝伐对脑部控制有效文章越来越多，科学在进步，学习需要不断。
贝伐剂量调整：
贝伐剂量调整学习最多是草根 E 群马老师指点，他不停强调别按常规指南 15mg/公斤计算，按 5-7.5mg/公斤比较适合，我们是亚裔人群。之后我们依据筷子年长，体重轻特点改为 3mg/公斤，副作用不大，效果也不错，所以适合自己的是最好的。
贝伐间歇：
刚开始贝伐入医保，且知道贝伐是好药，我们很开心，决定以后无论靶向还是化疗贝伐连续使用观点。但学习研究论坛文章和马老师授课使我们认识到：
抗血管生成药的作用
[*]①减少肿瘤血管的形成；
[*]②改善药物输送程度，起增效作用。
[*]③调节肿瘤免疫微环境。
[*]④肿瘤血管生成过程中有许多信号通路互相作用，共同促进血管生成。VEGFR 信号通路是血管生成过程中最具有特征的信号通路，主要是通过 VEGFR2 发挥作用。长期使用抗血管生成药，肿瘤将强化其它信号通路，VEGFR 信号通路的作用被大大弱化。建议间歇地使用抗血管药。
[*]⑤抗血管生成有一个血管正常化的时间窗口，在此窗口期间联合化疗或靶向药效果更佳。
[*]⑥对于减少肿瘤血管的形成，改善药物输送程度和调节肿瘤免疫微环境作用，抗血管生 成药物只需要中低剂量，高剂量反而不利。因为用多了会怼到正常内皮细胞，反而促进了拟态血管的生成。所以大剂量低剂量间歇用贝 伐会增加免疫力，大剂量长期使用贝伐会过度修剪血管，抑制免疫力。
还有最新研究奥希替尼+贝伐，没增加生存期，反而缩短，还真颠覆我们认知，所以肺癌治疗日新月异，阿法替尼+贝伐能促使 T790 M产生等等，我们只能在新研究结果下，摸索适合自己可走的路。
03低剂量化疗和靶向剂量选择：
学习过程让我们认识到常规化疗是一种最大耐受剂量的化疗方式，也就是利用细胞毒性药物直接杀伤肿瘤细胞，同时对于正处于增殖期的正常细胞来说也会走向一同“陪葬”的命运。杀敌一千自损八百，进展期一般采用此方法。鉴于筷子年长特点，我们紧紧抓住缓慢耐药期，能够使用低剂量化疗进行。
低剂量及节拍化疗的主要作用机制是影响肿瘤血管内皮细胞的增殖。而节拍化疗可使化疗药物以较低的剂量持续作用于缓慢增殖的肿瘤组织血管内皮细胞，进而起到抑制肿瘤生长的作用。节拍化疗还能够从调节机体免疫功能，影响肿瘤细胞的微环境两个维度助攻，进而起到抗击肿瘤的效果。
化疗（有效的化疗）杀灭了癌细胞，癌细胞死亡的过程中，会释放大量的细胞表面抗原，从而增强了 T 细胞的识别能力，刺激机体内的抗癌免疫反应。
我们轮换过程中有效低剂量化疗（吉西他滨量小效果不明显也如此）尝到好处就是化后 2-3 个月无论体感、肿瘤指标都会处于最佳状态 ，之后慢慢回落。淋巴细胞跟踪确认这点。
如何使用化疗剂量就是需要把握进展期还是缓慢进展期和稳定抉择，详见文章《跨越八年丨长期抗癌实战秘诀 - 探索合适药物剂量》
总之应对副作用，探索适合自己剂量治疗，我们获益最大，如果不是这样，或许筷子早就撑不住了。
综上所述第七条研究文章学习知识及概述是自己认知度，或许会有不对或者不妥地方，具体文章来源不加链接请大家自行搜索学习。
一天、一月、一年，对我们这一群体生活不易。我们在与癌共舞论坛大家庭中，共同学习，努力拼搏，尽力做到好生活质量，治疗不遗憾，一起共勉！
往期回顾
跨越九年丨憨叔靶向轮换传承和发扬跨越八年丨长期抗癌实战秘诀 - 探索合适药物剂量跨越七年丨筷子生命的争夺之战跨越五年丨我们一起坚守，等待下一个五年
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