携带这对基因突变罹患乳腺癌的风险高出4倍！
本帖最后由 小杨 于 2022-10-26 17:11 编辑作者：闵
前段时间简单聊了一下乳腺癌靶向治疗的相关基因及检测（详见《一文了解乳腺癌基因检测技术与靶向治疗数据》），也许有病友还记得 BRCA1/2这对基因，当乳腺癌患者携带有BRCA1或BRCA2突变时，可以考虑使用PARP抑制剂奥拉帕利或尼拉帕利治疗，根据现有临床数据来看还是值得期待的。
不过BRCA1/2检测还有另一个非常重要的功能，即遗传性乳腺癌/卵巢癌筛查，这与很多病友的家属也密切相关，本篇就简单介绍一下BRCA1/2与遗传性乳腺癌/卵巢癌的相关内容。
BRCA1/2基因是干什么的？
正式开始介绍之前，我先聊一个也许很多病友听说过的八卦新闻，美国著名女影星安吉丽娜朱莉于2013年为预防乳腺癌而接受双乳切除手术，随后两年于2015年3月，她又宣布摘除卵巢及输卵管以预防卵巢癌，两次手术的起因源于她的母亲罹患卵巢癌于2007年去世，而她的姨妈则因乳腺癌于2013年去世，甚至她的曾外祖母、外祖父母等均因癌症去世。在朱莉家族令人感慨的癌症家族史背后隐藏的就是本文的主角——BRCA1/2基因。
BRCA1/2基因属于同源修复家族，属于抑癌基因的一种，参与修复DNA双链损伤，保证DNA正常复制，维持细胞的正常功能。当BRCA1/2基因出现突变导致功能异常时，则可能影响DNA自身修复，破坏DNA的复制与转录过程，最终导致疾病乃至肿瘤产生。目前发现BRCA1/2可能与多种肿瘤发病相关，尤其是遗传性乳腺癌/卵巢癌，携带有BRCA1/2突变的人群可能具有家族性遗传风险。
携带BRCA1/2突变会有什么样的影响？
乳腺癌与卵巢癌中携带有BRCA1/2的人群比例略有不同，但只要携带就会大幅增加患癌风险：
这里的“发病风险”指的是携带有BRCA1/2突变的人群终生罹患乳腺癌/卵巢癌的风险，并且随着年龄增长，风险逐年递增，但检测到携带BRCA1/2突变≠“确诊已经患癌”、≠“一定会得癌”，只代表一种可能性。
单独看百分百或许感受并不深刻，我们可以与不携带BRCA1/2的普通人群相比，突变人群罹患乳腺癌的风险高出4倍以上，而罹患卵巢癌的风险则高出近10倍，由此或许能够切实感受到朱莉本人的焦虑与担忧。
家族性遗传风险是什么意思？
上面只是解释了携带有BRCA1/2突变对携带者本人的危害，大家也许还是不理解与周边亲属间的相关性，不知道如何去理解所谓“家族性”或“遗传性”。NCCN指南以BRCA1/2携带者为中心，将其兄弟姐妹、父母辈以及子女辈等亲属绘制图谱，并按照“1、2、3”赋予风险等级（“1”即一级风险相关，以此类推），如下：
根据孟德尔遗传定律可以推算大致的遗传风险，亲缘远近不同，相应的遗传风险也就不同。一级风险相关亲属包括父母、兄弟姐妹以及子女；二级风险相关亲属包括爷爷奶奶（及外公外婆）、叔叔婶婶、侄子侄女以及孙辈；三级风险相关亲属则为曾祖辈、曾孙辈。
什么样的人需要做BRCA1/2检测呢？
既然携带BRCA1/2突变不仅增加自身患病风险，还可能会有家族遗传性，那么该如何发现自身是否携带，或者说什么样的人群应该注意这方面筛查呢？
首当其冲的就是已确诊患癌人群，或许有很多病友不理解会疑惑“BRCA1/2是增加患癌风险，提示家族遗传，但是我都已经确诊了，为什么还要做这个检测？”。
这个问题并不难回答，因为我们没有办法通过肉眼识别某人是否携带BRCA1/2突变，也不可能对全世界所有女性进行筛查，从已确诊人群出发可以将筛查范围显著缩小，若患者本人携带该突变，则提示家族相关亲属要考虑检测筛查。
不过也并非所有的乳腺癌患者都需要检测，具备以下高危因素的患者人群携带概率更高，属于筛查的重点人群：
以确诊或者已明确携带BRCA1/2的人群为中心，未确诊人群（即健康人群）若有以下高危因素，也可考虑进行BRCA1/2基因检测筛查：
BRCA1/2怎么检测？
在前文《一文了解乳腺癌基因检测技术与靶向治疗数据》中已经提及了BRCA1/2的相关检测技术，PCR技术虽然可以检测，但由于该技术的检测位点有限，近年来已逐渐被NGS技术所取代，因此目前推荐采用NGS二代测序技术进行BRCA1/2的检测与筛查。
目前市场上包含BRAC1/2的NGS检测套餐较多，比如各个公司的乳腺癌靶向套餐，或者全基因套餐，靶向套餐的价格通常在7000-9000之间，而全基因套餐通常在15000以上，检测费用相对较高，不太适合未确诊人群使用。部分检测公司会推出相对便宜的BRCA1/2检测二代测序产品，专门检测这两个基因且同样采用NGS技术，市场价在3000-5000左右不等。
各位可根据自身经济条件与实际情况，选择单项或者全基因检测。
携带有BRCA1/2的健康人群该怎么降风险？
既然携带BRCA1/2突变可能导致家族遗传并增加患癌风险，那么假如确认了自身携带该突变该如何处理呢？目前对于此类人群的风险管理大致分为两个方向，一是定期检查，以便早发现早治疗，二是提前采取干预措施以降低风险，两者又分别有各自具体措施。
1、定期检查
早发现、早处理、早治疗是抗癌最为基本的原则，对于携带BRCA1/2突变的人群更应该尽早开始规律性的自查以及医院针对性检查：
2、干预管理
定期检查能够帮助携带者尽可能及时发现问题并处理，但不能直接降低患癌风险，需要辅助干预措施进一步降低风险。从形式上来说，预防性干预措施可分为：保守的药物治疗以及激进的预防性手术。
口服药物降风险：既往研究表明服用他莫昔芬具有一定降低携带BRCA1/2者罹患乳腺癌的作用。一项对携带BRCA1/2突变人群的乳腺癌预防研究表明，相比安慰剂，使用他莫昔芬可降低携带BRCA2突变人群62%的患癌风险，然而各研究具体结果并不一致且对卵巢癌并未有类似作用，雷洛昔芬则暂无相关数据证实有类似作用。尽管如此，国内仍缺乏相关研究验证他莫昔芬的预防作用，因此即便确定携带BRCA1/2突变的人群也应在医生指导下考虑是否接受他莫昔芬降风险治疗。
预防性手术：除药物降风险以外，还可以选择采取预防性手术降低携带者患癌风险，然此类手术虽经NCCN接纳与认可，但总体相对激进，与我国实际诊疗环境不符，因此本文仅做介绍，不作推荐！
表格内容仅供参考，结论建立在国外相关临床研究及预测之上，缺乏亚洲人群，尤其是我国国内相关研究及统计，因此不具备绝对指导意义，不建议盲目照搬，任何手术操作需与自己的主治医生充分沟通并了解情况，结合个人与家庭情况考虑，遵医嘱做决定。
总结
BRCA1/2基因突变不仅增加携带者罹患乳腺癌、卵巢癌等风险，还可能存在家族遗传性，尤其是一、二级血亲都属于遗传风险较高的人群，因此除已确诊的患者本人需要检测以外，携带者的一、二级血亲也应考虑进行筛查。若考虑进行BRCA1/2筛查，应选择NGS技术平台，可选择单项或者全基因检测，根据自身经济条件选择即可。
确认携带BRCA1/2突变的人群应从年轻时即开始年度自检，以实现早发现早治疗。目前可行的降风险措施分为保守的药物治疗方式以及激进的预防性手术，口服他莫昔芬可降低BRCA1/2突变人群罹患乳腺癌的风险，但对降低卵巢癌风险作用不明；不同年龄段接受预防性手术对患癌及死亡风险降低不同，但总体较为激进，现阶段国内并不提倡采取类似措施，需要更多讨论，携带者也应在充分了解并结合自身、家庭等方面因素决定。
另外需注意的是携带BRCA1/2突变仅意味着患癌风险增加，并不等于已经确定发生癌变，不能用于确诊患癌，有突变＝有风险≠已经得癌，务必区分清楚。
参考文献
King MC, Wieand S, Hale K, et al. Tamoxifen and breast cancer incidence among women with inherited mutations in BRCA1 and BRCA2: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP-P1) Breast Cancer Prevention Trial. JAMA 2001;286:2251-2256.
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