双管齐下！肿瘤双抗联合用药得到FDA批准上市

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作者：潜水

引言

Ⅰ期、Ⅱ期，再到后临床试验……已经十年了，我们终于迎来新的癌症免疫治疗药物——LAG-3抑制剂。对于癌症患者们来说，这算一个新的里程碑，也是个令人心生期待的好消息，它意味着癌症治疗更多“治愈”可能的开启，打破了近期癌症治疗没有新药进场的僵局。癌症患者们的治疗至此迎来了全新的时代。

近日，百时美施贵宝公司（也就是PD-1抑制剂O药的厂商）宣布其双免疫疗法Relatlimab（LAG-3抑制剂）+Nivolumab（PD-1抑制剂O药）的固定剂量组合获得了FDA加速批准上市，用于治疗转移性黑色素瘤。

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图 1 双抗药物获批上市，图源Bristol Myers Squrbb

上文中提到的Relatlimab，就是我们所说的划时代的全新免疫治疗药物LAG-3抑制剂的药品名。为了方便称呼，按照惯例我们可以将其分别称为“R药”。百时美施贵宝公司还为O药与R药的固定剂量组合取了个名字——Opdualag。（其中OP是O药名字的前缀，Lag是LAG-3抗体的简称，dua则指的是双免疫药物联合）。

雷达与伪装？——LAG-3的作用机制

LAG-3，全称“淋巴细胞激活基因3”，是在效应性T细胞和调节性T细胞（Treg）表面表达的分子，具有控制T细胞的应答、激活、增殖功能。

与PD-1抑制剂类似，LAG-3也是作为一个免疫检查点被发现的。通俗来说，狡猾的肿瘤细胞很擅长伪装。为了逃避人体免疫系统的追杀，都会在表面生成一个“别吃我”信号FGL1，或者PD-1/PD-L1。免疫细胞表面的免疫哨点，包括LAG-3在内，都发挥了“雷达”的作用。当其与瘤细胞表面的相关配体结合时，我们人体免疫系统就会误以为这些癌细胞都是“自己人”，于是放过他们，继续巡逻别的地方。

临床前研究表明，阻断LAG-3分子，可以使疲惫的效应性T细胞功能得到恢复，可能促进T细胞抗肿瘤免疫反应。临床前研究表明，与其他免疫路径互补，可能获得更高的抗肿瘤免疫活性，LAG-3是一条重要的路径。

因此，抗癌药物的研究也就有了两个方向：

①撕破伪装，找到肿瘤表面的特异性信号，把“特务”揪出来，也就是从前的“PD-1/PD-L1抑制剂”作用机制。

②升级“雷达”，调整免疫系统的追杀策略。当LAG-3不起作用时，换用其他免疫检查点，也就是本文主题“LAG-3抑制剂”的作用机制。

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图 2 LAG-3作用过程示意图（图源Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3）

值得一提的是，华裔科学家陈列平，在PD-1抑制剂的研发中做出重要贡献，同样也在LAG-3抑制剂的研发中克服了技术难关。

最初，研究人员们针对LAG-3的药物研发屡屡碰壁，找不到LAG-3的相应配体。直到2018年，陈列平教授在人体中找到了LAG-3的配体FGL1，为靶向LAG-3的免疫治疗打下了理论基础。

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图 3 relatlimab药物作用机制（图源Bristol Myers Squibb Announces RELATIVITY-047）

更重要的是， LAG-3抑制剂的作用机制和PD-1抑制剂相互独立，也就是说，它们是同类型药物，但互不影响，甚至可能存在着互补的关系。

因此，假如能抑制住LAG-3的表达，再与抗PD-1联合用药，强强联手，就能很大程度上撕破癌细胞的伪装，从而完成人体免疫系统的“雷达升级”，精确追杀癌细胞。

双管齐下？——联合用药的临床研究

言归正传，终于来到LAG-3抑制剂疗效的部分，毕竟这才广大患者对于新药最关心的内容。

先说结论：LAG-3抑制剂和PD-1抑制剂的联合，让参与临床试验的黑色素瘤患者中位无进展生存期（PFS）提升了整整一倍。这是一个了不起的临床数据。免疫+免疫的组合，从未达到过如此优异的临床数据。

此次联药获批是基于2021的一项临床研究。美国临床肿瘤学会虚拟年会中发表的一项3期RELATIVITY-047试验（NCT03470922）的数据，发现与纳武单抗（nivolumab，Opdivo）单药治疗相比，relatlimab+纳武单抗联合用药显著延长了既往未接受治疗的不可切除/转移性黑色素瘤患者的中位无进展生存期（PFS）。

该研究中，共有741例患者以1:1的比例随机分配，接受relatlimab与Opdivo固定剂量组合治疗（每4周一次静脉输注relatlimab 160mg和Opdivo 400mg）或Opdivo单药治疗（每4周一次静脉输注480mg），直至疾病复发、出现不可接受的毒性或撤回同意书。该研究的主要终点是盲法独立中心审查（BICR）评估的无进展生存期（PFS），次要终点是总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）。

实验发现的疗效出人意料。在R药与O药联合用药组的患者，中位无进展生存期达到了10.1个月，而O药单药治疗组仅为4.6个月。达到了超过100%的疗效差距（延长一倍以上）。此外，R药与O药联合治疗组的12个月无进展生存率为47.7%，而O药单药组为36.0%。

“此外，更重要的是，本研究将LAG-3通路确定为继PD-1和CTLA-4后的第三个免疫检查点通路，是第一项将LAG-3确定为肿瘤免疫治疗靶点的3期研究。”约翰霍普金斯大学的Bloomberg-Kimmel癌症免疫治疗研究所和Sidney Kimmel癌症中心的Evan J.Lipson博士如是说道。

在大家关心的安全性方面，该relatlimab联合用药方案毒性可控，未观察到新的安全性信号。所有级别的不良事件（AE）在联合用药组和单药组中的发生率分别为97.2%和94.4%，其中3级或4级AE的发生率分别为40.3%和33.4%。安全性相对安全可控。

目前试验已达到主要终点，对患者的随访仍在进行中，作为次要终点之一的总生存期，其数据也将在不久之后进一步研究。

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图 4 RELATIVITY-047试验中位无进展生存期数据

凭借这个出色的临床数据，可以说R药已经开启了全新的肿瘤治疗时代。在未来，或许还可以见到免疫-免疫-化疗、免疫-免疫-靶向等更多临床方案的诞生，让癌症患者的生存期彻底突破三年、突破五年、甚至达成临床治愈的最终目标。希望在未来的日子里，癌症患者们可以迎来不少疗效优异的抗癌药物组合。

黑云压城城欲摧，甲光向日金鳞开。Relatlimab的双抗用药不是第一个，也不会是最后一个。在无数医师、科研人员的努力下，未来还有雨后春笋般的新兴治疗方案，拨云散雾，为癌症患者带来希望的光辉。