MET Y1230H 有关的猜想 （不构成任何建议）
本帖最后由 吕超 于 2024-5-4 18:05 编辑1: 本帖子完全是一个个人推测，在缺乏METTKI的情况下，摘抄一些不成熟的观点，不存在任何推荐意见，也算是一个学习记录吧。
这是一个卡博替尼对Y1230H的体外抑癌数据，是很棒的。利用卡博打压Y1230H，降低血液中Y1230H丰度，然后休息卡博，用卡马 赛沃伯瑞来维持 也很棒。待续
MET最近5年的进展，非常的垃圾，二型TKI 全线溃败，一型喋喋不休，虽然卡马替尼 赛沃替尼 特伯替尼伯瑞替尼 纷纷上市，而且各有特点，但是总归是1B，二型失败的原因，也许是运气不好，面对MET19外显子的点突变 特别是以D1228Y1230为首的耐药突变，没有产生一个类似奥西替尼对对T790M的神药出现。
因此在现有的一型基础上，寻找任何方式来尽量延长生命没办法的办法。
TPX_0022 都还在路上，依然是一线好，二线弱的局面。更正一下TPX0022 也属于1B对MET点突变意义不大
但是JNJ-372表现出对1228 1230 的作用 有个患者用了接近14个月，值得关注。
MET患者以老年人居多，化疗很难接受，对这些老年人关闭了大门，另外MET大多属于分泌型肿瘤，很容易导致血栓，D-2平时就高，一旦处理不及时就会血栓甚至肺栓塞，给后期用抗血管生成药带来障碍，特别是贝伐，小分子V药也要谨慎再谨慎。
对于MET原发来说，贝伐还是比较友好的，培美+贝伐，白紫➕贝伐 都是好的选择。
还有人用280➕乐伐 安罗 也取得不错的PFS
有文章说MET参与肿瘤血管生成，因此进展期加上抗血管生成药也是一种临时的办法，特别是一型耐药的时候，对于二型的除了梅沙，卡博和格沙替尼都有抗血管生成的作用。针对梅沙效果差有效时间短的问题，是否放弃单药，联合用药才能发挥作用值得探讨，很多梅沙的临床实验是联合用药。最近争论的最多的是卡博替尼76毫克原料 60毫克原药以下是否有抗MET作用，如果没有，那是否就是单纯的抗血管生成作用，那多靶点的184是否用各种单靶点的药物联合来代替，减少副作用？
MET的耐药机制最重要的是 继发 MET D1228N和 EGFR扩增 两个大杀器。目前看几乎是无解，只能化疗，后者甚至免疫都会超进展。说起MET耐药机制有的文章认为这种耐药机制在一开始就安排好了，坐等挑战。
今晚再次看了加拿大版的MET指南，依然是老套路，没有任何新意。
最近大家讨论最多的是免疫，PDL1表达高的，靶向药往往耐药快，但是又不能一线上免疫，MET二线免疫尝试的也不多，原因还是诱人的
二型MET抑制剂，184，连说明书都不看的，倒在血栓和出血，所谓的梅沙即使美国正品实验也就几个月的PFS，能够轮回的也仅仅是传说。
372也许是最新的稻草，认识的2个三线的MET14跳，目前稳定。大家准备钱吧，即使372上市，每针2万以上预算跑不了。目前372仅仅接受一线MET治疗的，有几个MET14二线甚至三线群友参加实验、一个4个月进展，一个稳定半年。这两个的一线耐药后血液都没有测出，组织检测仅仅是MET14和EGFR，其他不测。
关于MET14 基因共存问题，很多资料不对
EGFR 和 MET14 原发共存，看丰度，大部分是MET14 为主驱动，一山不容二虎二虎，竞争ATP，EGFR被吃掉饿死，也有少量EGFR丰度高的为主驱动，
但是很难饿死MET14。
MET14和ALK融合突变，基本上应该是克唑替尼首选，但是克唑替尼耐药后，是否用280+阿来 不太好说，一般化疗为主，这时候基因检测太重要了。
看看耐药基因是什么。
MET14和KRAS 如果MET14丰度高 280是首选，如果耐药还是需要基因检测。280+曲美替尼 也有希望抵挡一阵，不至于短期溃败。
MET14合并HER2 HER3HER4 这个基本以MET14为主，但是耐药快有可能。
MET14合并TP53，如果TP53是 5号和8号外显子突变，可能耐药快，但是仅仅是几率高。
对于MET扩增 一般小基因公司不一定测出来，大的基因公司几率高一些，FISH更可靠。
EGFR和MET扩增或MET14原发双突变，一定要早上METTKI，后期肿瘤长大再用发现METTKI的效果大大减小。
关于MET耐药后的基因检测，采用组织或血液 胸水 脑脊液 都是根据病情发展部位。
例如骨转移最佳是血液检测，因为骨转移组织检测很难，但是血液检测MET检出率相当高，很多MET19外显子 1228 1230 被血液检测出来。
同样例子还有和肾上腺。
肺内转移一般是组织和胸水，脑转移很难获得，也很复杂，往往出人意料，有人抽取放疗后脑渗出液基因检测，一直吃克唑替尼的，竟然查出ALK融合。
因此脑部一般就是伽马刀。
METTKI 一型的当然首选卡马替尼，其次特泊替尼 克唑替尼作用弱一点，但是我见过两个人MET14吃克唑替尼超过50个月，因此复杂的体内环境特点难说好坏。
赛沃替尼价格超贵，但是如果以后降价进医保也是很好的选择，即使一些人初期副作用发烧呕吐肝损，经过减量，也能克服，赛沃替尼效果也是不错的。
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MET点突变耐药也许与MET扩增联合起效有关，仅有大约50%的血液基因检测能够检测出MET扩增，好多遗漏了。
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体外试验 MET抑制剂联合MEK抑制剂对克服MET点突变耐药有利。有群友 280+曲美替尼 争取了2个月的时间，非主流但是救急也是可以一试的。
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群友在探讨在基因检测出耐药MET点突变缓慢耐药的时候，提前280+半量184或梅沙值得思考。（不构成任何建议）血液基因检测检测出MET点突变可能性仅仅50%。
Y1230X 好像比 D1228X 发展更慢一些？ 对2型MET TKI更敏感一些？是否降低用量也有效？
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MET单抗证明对MET点突变效果差，对MET偶联DAC也不太抱有希望，但是MET- MET 双抗 比较有希望，美国在临床试验。
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184+免疫也是比较期待的高效低毒的对抗MET耐药点突变的方法
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EGFR的患者很多独创方法慢慢被大家接受，MET实践的比较少，如果单用MET抑制剂一条道走到头，特别是原发MET14跳突往往耐药后发展很快，根本来不及多尝试各种疗法。
例如有人克 -280-184-280 耐药后，赛沃替尼又有效了半年，可能赛沃的特性对某些点突变特别有效。因此不能放弃任何靶向药的机会，以前感觉是天方夜谭，但是看看EGFR TKI的组合吧。
例如一旦耐药D-D突然升高，限制了抗血管生成药的使用。一旦肝转移也是有不少快速进展肝功受损，无法进行抗肿瘤治疗。这些都值得大家思考。
以上没有任何理论依据，仅仅是一个探讨，不构成任何用药支持依据。
对于最近比较热议的梅沙，不在于梅沙能持续多久，特别是MET14患者，关键在于能否重回280。梅沙仅仅作为过滤机作用。
终于说到Y1230H， 产生1230的原因大约有以下几种。
1 原发MET14 ，METTKI后继发产生
2原发MET扩增，METTKI后继发产生
3原发EGFR ALK 等 继发产生MET扩增，METTKI后产生
4原发就存在Y1230H 只不过丰度很低。
经过二代METTKI治疗后
1 原发MET14 ，METTKI后继发产生的Y1230H，经过二型METTKI治疗后，Y1230H可能消失，也可能出现难治型D1228N，但是MET14一直存在。
2原发MET扩增，METTKI后继发产生Y1230H，经过二型METTKI后扩增和Y1230H可能消失，也可能出现难治型D1228
3原发EGFR ALK 等 继发产生MET扩增，METTKI后产生，经过二代METTKI治疗后，Y1230H可能消失，也可能出现难治型D1228，但是原发EGFR或ALK一直存在。
一个病友就是MET加ALK原发，克唑替尼吃了五六年，头射波刀两年，复发了，又不能做射波刀，就加了280，有效。
4原发就存在Y1230H 只不过丰度很低。经过一型METTKI后，丰度会大大提高。
MET融合重排 也是一种MET耐药继发突变，甚至是ALK EGFR耐药突变，比例很低，群友中有用克唑替尼有效的，280比较难。
MET 耐药也有这种方式，RB1 TP53组合
以上仅为个人总结，小规模总结，不能一概而论。
D1228N 对于MET来说也难说是终极杀手，不管是化疗还是免疫还是184 还是抗血管生成药 长期使用都会让身体难以承受，特别是老人，除了一线 和部分二线，后期的消耗性大的
治疗都做好穿插，保持身体能力是最佳治疗。
今天大家探讨了特泊替尼在脑转脑膜转的用途，入脑好，加倍量都可以做到，未来可能是一把二线好药。
MET群里的两位大神，MET14跳，克唑替尼分别超过6年和5年。 因此不能说哪个药好与不好，适合的是最好。
今天很遗憾，与TPX-0022联系，他们的临床只收MET14跳突一线的，有耐药的二线突变不接受。太没有自信了啊。一些谁会用TPX-0022啊
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7890719/
临床首次证实PD-1单抗克服奥希替尼顺式C797S耐药，因此对于后期280 耐药，也可以考虑选择。
学习！我父亲MET14跳，化疗四次，下周复查评估，打算靶向治疗了，心里没底！ 我最近研究JNJ-372（埃万妥amivanramab) 希望有破局空间 我们刚吃梅沙几天
EGFR21 、EGFR扩增、后续出现MeT、耐药后基因检测EGFR21、EGFR扩增、MET扩增、MET1228N请问我们应该吃什么药？谢谢 吕超 发表于 2022-03-22 21:35
本帖最后由 吕超 于 2022-5-10 12:38 编辑
这篇文章的意思是 280耐药后，用METtki +EGFRtki+PI3K 抑制剂 克服耐药
你好，280耐药后用哪个药？看不懂数字字母版本 爬楼看完了所有的，之后再回来重新看！ 卡马联合曲美 开始被提起并临床实验
了解MET和MEK抑制如何影响RAS/MEK/ERK信号，我们研究了MPNST肿瘤移植物和细胞中ERK活性的表达。由于NF1缺陷导致RAS放松管制，预计在所有NF1相关的MPNST肿瘤中ERK的高激活（图6A）。在NF1-MET细胞中，ERK活化被5 nM卡马替尼显著抑制，而NF1，尤其是NF1-P53细胞对卡马替尼的反应显示pERK略有下降（图6B）。曲美替尼在抑制ERK活化方面更有效，并且在NF1-P53和NF1-MET细胞中的pERK在10nM处降低，在NF1细胞中的pERK在5nM处降低（图6C）。在所有MPNST模型中，卡马替尼+曲美替尼联合治疗导致pERK降低超过90%（图6A，右面板）。在MPNST细胞中，卡马替尼和曲美替尼联合治疗反映了肿瘤移植的结果，是降低pERK的最有效治疗。（图6A和D）这些发现验证了MEK TKIs对RAS/ERK信号通路的预期抑制，并强调了联合激酶抑制根除RAS信号通路的重要性。
https://oss.yuaigongwu.com/pic/20230407/1680824580801363221.jpg 吕超 发表于 2022-03-29 20:50
病例1: MET14 ，克6个月耐药，肺门淋巴结增大，新增小结节。基因检测 MET 1228N（少量EGFR扩增），免疫 培美无效。184，60毫克，4个月进展，1228N没了，新增肝转移。184时间短的原因是EGFR扩增引起的，2周后去世。
评论：如何对付EGFR扩增
单纯的MET扩增是一种表现，背后的原因目前不清楚，进展快MET扩增也只能是枪手。 特伯替尼预计2024中国上市
卡马替尼预计2025中国上市